В правление Адриана и его непосредственных преемников, до начала гражданских войн III в. н. э., Пальмира пережила период своего самого пышного расцвета. Большинство наиболее значительных зданий в городе были выстроена в это время, большая часть надгробных башен была воздвигнута во II в. н. э., хотя многие из наиболее знаменитых башен относятся к несколько более раннему времени. Основная часть больших колонн, которые окаймляют великолепные улицы, были созданы в этот период, и возможно, что увеличилась и территория Пальмиры. Именно с этих территорий она поставляла римской армии лучшие отряды своих конных лучников, которые затем рассылали по всей Римской империи. Еще более характерно для этого времени широкое развитие пальмирской торговли; ее купцы не довольствовались уже только ролью посредников между Парфией и торговыми городами Сирии. Теперь они посылали караван за караваном во все наиболее важные торговые города Парфии и имели агентов или, точнее, торговые колонии в Вавилоне, в Вологезии, в Спасину Хараксе. Теперь на Западе пальмирцы, минуя Дамаск и города Финикии, основывали свои торговые агентства далеко за пределами Востока. Мы знаем о таких агентствах на берегах Дуная, в далекой Дакии, Галлии и Испании, а также в Египте и в Риме. Там, в столице мира, у них были свои собственные храмы, украшенные алтарями и статуями и посвященные их собственным богам.
Именно этим развитием торговли Пальмиры, этими далекими торговыми связями, сосредоточением больших финансовых интересов в городе объясняется то, что на первый взгляд кажется странным, — ее тесные сношения с Петрой. Теперь не только часть караванов Парфии
Судорожные попытки преемников Адриана возобновить политику Траяна и воспользоваться трудным положением, в котором оказалось Парфянское царство, — всего лишь эпизод поздней истории Пальмиры. Парфянское царство было теперь на грани своего заката, власть в нем вскоре перешла в руки другой династии — Сасанидор, и его мантия перешла в руки другого иранского племени — персов. Первый поход римлян против Парфии после смерти Траяна был совершен братом Марка Аврелия — Люцием Вером, и своим успехом был обязан талантам Авидия Кассия — позднее неудачного претендента на престол Империи. Война привела к подчинению Северной Месопотамии, а с Северной Месопотамией пала и Дура. В 165 г. н. э. эта крепость перестала быть парфянской, и затем в ней разместился большой римский гарнизон.
Эта перемена подданства положения Дуры не изменила, так как она оставалась караванным городом. Хотя весьма вероятно, что после этого частые войны на Евфрате отвлекли большую часть караванов к другим путям, например, из парфянских караванных городов прямо в пустыню, а не вверх по Евфрату в Пальмиру.
Со времени Септимия Севера завоевательная политика становится традиционной на Евфрате. Будучи полусемитом, Север создал семитскую династию. В политике преемников Севера — Каракаллы, Элагабала, Александра Севера значительную роль сыграли энергичные женщины. Прежде всего — Юлия Домна — жена Севера и ее преемницы — Юлия Меза, Юлия Маммея и Юлия Соэмида, — все — эллинизированные семитки, воспитанные в традициях Селевкидов. Они мечтали о Римской империи со столицей на Востоке, которая воскресила бы греческую империю Александра Великого. Их целью было завоевание Парфии, однако, хотя Парфия и находилась в агонии, ни Север, ни его династия не смогли окончательно ее покорить. Положение дел оставалось тем же, каким оно было при Марке Аврелии; Риму принадлежала только Северная Месопотамия. Несмотря на все усилия, Северам не удалось присоединить к ней и Южную, и после смерти Септимия Севера его политика столкнулась с серьезными трудностями. Его наследник Кара-калла был убит в походе против парфян своими же собственными солдатами, а Александр Север чудом сохранил себе жизнь, бежав из рук Ардашира — первого сасанидского царя.
В Пальмире эпоха правления Северов была временем больших перемен и нововведений. Похоже, что полусемитской династии нравилась Пальмира, и она доверяла пальмирцам, так как некоторые из них теперь получили доступ в ряды римской имперской аристократии; еще большее их количество, почти вся пальмирская аристократия, стала римскими гражданами. Имя Септимия и его сына Каракаллы-Аврелия превратилось в составную частью имен пальмирцев — римских граждан. К двум этим именам часто прибавлялось имя Юлии — жены Септимия и матери Каракаллы. Пальмира, как Дура и другие города Сирии, получила статус римской колонии, однако это не низвело ее до уровня провинциального города, и она, невзирая ни на что, сохранила значительную долю своей свободы и автономии.