Через церковных представителей и дипломатов, особенно через Венецию, где обладали непосредственными сведениями о ситуации в Леванте, доходили до папы призывы о помощи от греков и других христианских народов, составлявших тогда почти 80% населения Османской империи. В святом 1575 г. Григорий со своими советниками оценивал возможность возобновить крестовый поход, который был в состоянии застоя после морской битвы при Лепанто (1571), и попытаться сблизиться с греческой церковью, особенно с Константинопольским патриархатом. Влияние Константинопольского патриарха было значительным; укреплять его в дальнейшем означало одновременно укреплять надежду на то, что он мог бы создать новую христианскую элиту, которая была бы в состоянии в будущем внутри Османской империи при военном нападении извне руководить сопротивлением христиан вплоть до вооруженных восстаний.
В качестве непосредственной помощи в деле создания новой интеллектуальной элиты восточных христиан Григорий основал в Риме в 1576 г. греческую коллегию, которая должна была принимать молодых греков и бесплатно обучать их на родном языке и в традициях родной культуры, чтобы они возвращались в отечественную греческую церковь как священники, учителя или монахи, как в венецианские доминионы, так и в Османскую империю. Дорогостоящее дело было предпринято одновременно с видами на церковное единство в надежде благодаря обновленному отечественному клиру снискать большее внимание к Флорентийской унии. Это было настоятельное желание Григория, который придерживался старого, представленного Флорентийским собором, толкования отношений между греческой и латинской церквами; воспитанники греческой коллегии, будущие священники, для лучшего закрепления в отечественной церкви должны были бы рукополагаться не в Риме, а своими, отечественными епископами.
Папа стремился, в соответствии со сложившейся экклезиологией, к практическому осуществлению унии, которая была заключена во Флоренции в 1439 г., когда греческие и латинские епископы вместе свидетельствовали о Евангелии Христа и участвовали в таинствах. Григорий видел в соборном соглашении подготовку объединения церквей, которого он добивался. Поэтому он разрешил в 1577 г. в Риме первое издание документов Флорентийского собора на греческом языке вместе с катехизисом, тоже на греческом, а также с монашеским уставом св. Василия, и все это для бесплатного распространения среди греков.
Единство с греческой церковью Григорий хотел наладить при помощи прямого систематического диалога с греческим епископатом, действительность посвящения и легитимность юрисдикции которого он признавал. Между 1580 и 1584 гг. он сблизился с Константинопольским патриархом Иеремией II Траносом, который был любим и почитаем верующими в Османской империи и верующими других православных церквей как человек ученый и благочестивый. Папа посылал к нему тайных посланцев и однажды личное послание, где в обращении употребил выражение «достопочтенный брат», которое традиционно предназначалось для собратьев в епископате. Он не был смущен сопротивлением, которое возникло по поводу этого обращения в послетридентской курии, в которой некоторые, в частности Пий V, считали греческого патриарха «схизматиком» и ненастоящим епископом и Флорентийское соглашение рассматривали как по умолчанию сошедшее на нет из-за позиции греков.
Григорий приступил к переговорам, чтобы греческого Константинопольского патриарха и всю состоящую с ним в общении Православную церковь внутри Османской империи и за пределами её склонить к реформе календаря, которая должна была последовать в 1582 г. согласно папскому декрету. Она была официальным основанием для римских контактов с Иеремией II, и эти контакты должны были казаться политически безобидными турецкому государству. Римская курия представляла реформу календаря как «чисто духовное дело, не имеющее отношения к светским вопросам и к тому, что беспокоит турок», но международный сценарий папской политики сделал явным антитурецкую побочную цель попытки восстановить общность между церквами при помощи реформы календаря. Патриарх Иеремия в 1584 г. по доносу был арестован турками, смещен и сослан на о. Родос как ставящий государство под угрозу, поскольку он обменивался письмами и подарками с папой Римским. Другой причиной было нарушение исламского закона, потому что он тайно крестил двух сыновей одного мусульманина.