В XVI в. Кострома управляется из Москвы приказом костромской “чети”. От имени приказа здесь действуют наместники. Когда Иван IV ввел на Руси земское самоуправление, наместника в Костроме заменили выборными губными старостами. Непосредственно Москве подчинялись и местные церковные власти — поповские старосты. Военное управление было сосредоточено в руках “городских приказчиков”. Костромское ополчение дважды в XVI в. — в 1539 г. под командованием Мстиславского и в 1540 г. — Яковлева — разбило татар, пытавшихся захватить город. Перед походом на Казань в 1551 г. в Костроме собирался полк правой руки князей Горбатого и Серебряного.
Во второй половине XVI в. все постройки в городе были деревянными. Лишь в центре возвышался каменный Успенский собор, а на окраинах — сооружения Богоявленского и Ипатьевского монастырей.
Крайне малая сохранность произведений живописи XV–XVI вв. не дает возможности восстановить художественную культуру Костромы того времени. Мало известно и памятников прикладного искусства. Сохранившиеся вклады Годуновых в Ипатьевский монастырь (ныне в Оружейной палате) являются произведениями московской школы искусства.
В орбиту крупных политических событий Кострома попала в начале XVII в. Польские отряды и сторонники группировки „тушинского вора“ захватили укрепления Ипатьевского монастыря и использовали его как военную базу для своих действий на северо- востоке страны. Костромское ополчение в 1609 г. изгнало мятежников и в дальнейшем принимало активное участие в войне против интервентов.
В 1613 г. Ипатьевский монастырь стал временной резиденцией молодого царя Михаила Романова.
Экономику города XVII в. характеризует прежде всего непрерывный рост населения. В 1614 г. было учтено 312 дворов; в 1628- 34 гг. — 1633 двора, причем 12 из них характеризованы как лучшие, 41 — как средние, 74 — как малодушные, 1333 — как худые, 105 дворов нетяглых, 68 двориков и келий и, наконец, 75 мест определено пустыми. Перепись 1646 г. отмечает уже 1726 дворов, 1650 г.- 2086, что обусловлено было, по-видимому, произведенной в эти годы городской реформой, когда к посадам Костромы были приписаны жители, числившиеся за монастырями, боярами и до этого от тягла освобожденные.
Во второй половине XVII в. в Костроме значительная часть населения занималась ремеслами. Здесь было около 600 ремесленников, среди них был развит кузнечный промысел, причем их продукция в виде гвоздей, сковород, ножей и т. п. реализовалась не только на местном рынке, но и отправлялась на „низ“. В книге о Московском государстве, изданной в 1620 г., отмечено, „что в Костроме варится лучшее Во Всей стране мыло“.