Ипатьевский монастырь с конца XVI – начала XVII в. стал одним из известнейших и богатейших в России. Благодаря царским деньгам и подсказкам царственной чете Федору и Ирине, а также средствам боярского рода Годуновых, а потом личным средствам уже царя (с 1598 г.) Бориса Федоровича Годунова в Ипатьевском монастыре в небывалых масштабах развернулось каменное строительство и благоустроительные работы. В 1586 г. по повелению царя Федора Ивановича и его супруги Ирины Федоровны Годуновой были построены Святые ворота. С конца XVI в. в монастыре на средства Годуновых началось масштабное каменное строительство. В 1585–1590 гг. на средства Бориса Годунова и его дяди Дмитрия Годунова вокруг монастыря построили мощные крепостные стены протяженностью 500 м, высотой 6 м и шириной 3 м. Двери монастырского Троицкого собора были в конце XVI в. изготовлены на средства Дмитрия Годунова в технике огневого золочения по образцу медных дверей Успенского собора Московского Кремля. При одобрении и поддержке Годуновых были построены две надвратные церкви Федора Стратилата и Святой Ирины. В 1603–1605 гг. была построена монастырская звонница с 19 колоколами на средства Дмитрия Годунова. Годуновы подарили монастырскому Троицкому собору почти 90 икон, дарили ценные старинные книги, дорогую утварь, щедро жертвовали деньги на самые разные нужды обители. Уже царь Борис Федорович Годунов и его дядя Дмитрий Иванович делали многочисленные и дорогие вклады в монастырь, при их поддержке в обители была основана иконописная мастерская, налажена переписка древних летописей и книг. С начала XVII в. Ипатьевский монастырь стал одной из главных православных русских сокровищниц и крупным центром русской православной культуры.
В 1608 г. Ипатьевский монастырь захватили отряды Лжедмитрия II, которого называли «Тушинским вором». Они использовали монастырь как крепость для боевых действий на северо-востоке России. Ополчение северных городов (непокоренных Лжедмитрием II) во главе с костромичами в 1609 г. 6 месяцев осаждало монастырь, пытаясь выбить из него сторонников «Тушинского вора», что в конце концов удалось сделать. Крепость-монастырь была частично разрушена во время осады, восстановительные работы завершили только в 1621 г.
После того как поляков изгнали из Москвы и Земский собор выбрал в 1613 г. новым царем 17-летнего Михаила Федоровича Романова (1596–1645), крестным ходом посольство Земского собора: духовенство, бояре, воеводы, казаки, люди разного звания, отправились в костромской Ипатьевский монастырь, где тогда пребывали Михаил Романов и его мать инокиня Марфа (черкешенка Ксения Ивановна Шестова, владела богатой костромской вотчиной, умерла в 1631 г.). Посольство Земского собора прибыло из Москвы с чудотворной Владимирской иконой Божией Матери и Тихвинской иконой Богоматери древнего письма. К посольству Земского собора присоединилось Костромское посольство с чудотворной Феодоровской иконой Божией Матери. Крестным ходом объединенное посольство прибыло в Ипатьевский монастырь, где все члены этого посольства со слезами на глазах просили Михаила Романова принять царство, говорили о Божьей воле избрания его Самодержцем Всероссийским. Михаил боялся и не соглашался быть царем, не хотела отпускать его царствовать и его мать, ведь они знали трудные судьбы многих русских царей и особенно со страхом вспоминали судьбы царей отца и сына Годуновых, Василия Шуйского, самозванца Лжедмитрия. 6 часов уговаривали в Ипатьевском монастыре Михаила и его мать смириться с избранием юного боярина царем и принять царство. Говорили о том, что если Михаил не согласится царствовать, то Русская земля погибнет, за что Михаил и его мать будут отвечать перед Господом Богом. В конце концов инокиня Марфа согласилась отпустить сына царствовать и благословила его чудотворным образом Феодоровской Божией Матери, ставшим главным иконописным образом, родовой иконой царского семейства Романовых.
После избрания царем Михаила Романова члены новой царской династии Романовых стали относиться к Ипатьевскому монастырю как их фамильной святыне, вступая на престол, непременно приезжали в этот их семейный монастырь. Поток паломников из царской семьи и людей попроще в Ипатьевский монастырь стабильно рос, как и пожертвования в него, что способствовало процветанию обители.
С 1613 г. началось в невиданных масштабах почитание Ипатьевского монастыря, развернулись работы по его украшению, благоустройству, новому строительству. Царский род Романовых стал главным земным покровителем Ипатьевского монастыря, в который начался щедрый поток пожертвований от царской семьи, многих других семей и отдельных поситателей.