Брак Филиппа Красивого с Хуаной, впоследствии получившей прозвище la Loca, Безумная, в конце концов и стал сплошным безумием. В своих сексуальных желаниях и связанной с ними ревности Хуана не знала ни меры, ни резона. Она часто приходила в очень странное душевное состояние, вызывавшее у современников впечатление, что она сумасшедшая. По прошествии недолгого времени ее отношение и действия стали невыносимыми не только для Филиппа, даже отец — ее мать Изабелла умерла в 1504 г. — убедился в душевном заболевании дочери. В какой мере данное открытие повлияло на политическую концепцию короля Фердинанда, до сих пор остается неясным. Когда ее брат Хуан внезапно умер, Хуана, как единственный выживший ребенок, осталась после смерти матери наследницей королевы Кастилии. Ее отец использовал свои права на регентство и попытался добиться осуществления собственных притязаний. Но он не учел амбиций зятя. Так как Хуана казалась неспособной принимать политические решения в Кастилии из-за частых беременностей и невменяемого характера, Филипп взял ее обязанности на себя. Сначала он мирным путем заключил с Фердинандом различные соглашения, регулирующие регентство в Кастилии. Первое время казалось, у зятя меньше козырей, но так как арагонца Фердинанда никогда не любили в Кастилии, картина менялась с поразительной быстротой. Филипп искусно превратил влиятельных людей Испании в своих услужливых друзей. Он давал волю взяточникам, раздавал титулы и доходные места, благодаря чему все вскоре закрыли глаза на неспособность беззаботного бургундца играть роль правителя в консервативной Кастилии. При этом тесть и зять заключали все новые соглашения, не стоившие и бумаги, на которой были написаны. Король Фердинанд являлся искушенным, хладнокровно-расчетливым стратегом, действующим с хитростью и коварством под маской дружелюбия. Импульсивный Филипп еще не дорос до политика такого уровня.
Еще до Испании своеобразное поведение жены стало для Филиппа обузой. Во Франции, проездом в Испанию общаясь с королевской четой, она вела себя крайне странно, оставив о себе весьма неблагоприятное впечатление. Филипп больше не старался потакать причудам Хуаны, обращаясь с ней как с душевнобольным человеком, и пытался от нее избавиться. Он без оглядки предавался радостям жизни и открыто развлекался с красивейшими девушками на глазах у болезненно ревнивой жены. Если Хуана приходила в ярость из-за поведения мужа, он приказывал удалить супругу подальше от него. Плохие отношения между Филиппом и Хуаной стали достоянием испанской общественности. И так как Хуана являлась дочерью всеми почитаемой королевы Изабеллы, подобное обращение Филиппа с женой вызвало огромное возмущение в широких слоях населения. Голоса в защиту прав супруги, становившиеся все громче, не слишком волновали Филиппа: он намеревался в ближайшем будущем доказать, что Хуана в самом деле душевно больна.
В течение восьми лет Хуана произвела на свет шестерых детей, четверых дочерей и двух сыновей — Карла и Фердинанда; оба в свое время должны будут стать императорами и наследовать мировую империю. Вскоре после провозглашения Хуаны и Филиппа королями Кастилии Филипп ясно понял: борьба с Фердинандом за власть в Кастилии неизбежна. Чем больше возникало противоречий с тестем, чем безумнее вела себя Хуана, тем плотнее он окружал себя толпой наемных солдат. Он избегал прогулок без охраны, перемещаясь по стране в боевом порядке.
Молодой король попал в непростую ситуацию. С одной стороны, назначение регентом в Нидерландах обязывало его заботиться о законе и порядке в стране, еще не оправившейся от продолжительной войны, с другой — он пытался получить в единовластное правление Кастилию. Филиппу и Хуане приходилось совершать длительные и опасные поездки, причем путь через Францию был всегда открыт для них, ведь Филиппа связывали дружеские узы с французским королем. Он дал Людовику XII клятву ленника, возмутив тем самым своего отца Максимилиана до глубины души. Но иногда более целесообразным казался морской путь в Испанию, во время которого Филипп и Хуана не раз подвергали свои жизни опасности. Суда выносило к английскому берегу. Потерпевшие кораблекрушение были обязаны жизнью мужеству моряков. Английский король Генрих VII знал свое дело. Хотя он и принимал спасенных путников гостеприимно, но, убаюканный непрерывными развлечениями, Филипп в конце концов заплатил за гостеприимство высокую цену: он подписал торговый договор, оказавшийся крайне убыточным для Нидерландов.