Мятежная клетка. Рак, эволюция и новая наука о жизни

Первый надежный метод чтения последовательностей «букв» (оснований) в цепочке ДНК, известный как секвенирование ДНК, был разработан в конце 1970-х годов британским биохимиком Фредом Сэнгером, чье имя теперь носит одно из научных учреждений Кембриджа[16], которое стало одним из крупнейших в мире, занимающихся этой процедурой. Первоначальная методика Сэнгера была времязатратной и громоздкой; ее минусом было и то, что она позволяла ученым расшифровать в лучшем случае лишь пару сотен оснований. Поэтому вместо того, чтобы перебирать в поисках злокачественных мутаций все 6 млрд «букв» человеческого генома, ученые решили сосредоточиться лишь на одном гене, TP53, который кодирует активный белок-протектор p53. Эта мощная молекула обычно подавляет развитие рака, запуская программу клеточной смерти, если повреждение ее ДНК невосстановимо. Интересно, что сбои в работе этого гена или в его контрольных механизмах отмечены в большинстве человеческих опухолей.

К 1990-м годам исследователям из США удалось показать, что различным видам рака сопутствуют свои уникальные мутации гена TP53. Появление каждого из этих изменений, скорее всего, обусловливалось разными факторами, причем некоторые из них – например, химические соединения в табачном дыме или ультрафиолетовое излучение солнца – оставляли после себя специфические повреждения ДНК.

Идея о том, что определенные канцерогены[17] способны оставлять в геноме раковых клеток характерные следы, заинтриговала Майка Стрэттона, молодого генетика, который занимался мутациями в опухолях, поражающих мышцы и другие мягкие ткани (ныне он директор Института Сэнгера). Интересовавший его вопрос звучал так: если эти виновники развития рака оставляют свои «отпечатки пальцев» в TP53, то способны ли они делать то же самое в остальных 19 999 генах или во всей нашей ДНК? К его сожалению, технологии того времени не справлялись с задачей перебора миллиардов нуклеотидных оснований человеческого генома, и поэтому ему пришлось набраться терпения.

Решение пришло пятнадцать лет спустя, когда был освоен метод секвенирования нового поколения: приборы, расшифровывающие последовательность нуклеотидов в ДНК, теперь позволяли ученым перейти от «чтения» сотен оснований за раз к «чтению» тысяч или даже миллионов. Стрэттон сразу понял, что эта технология может перевернуть наши представления о генетических изменениях, претерпеваемых отдельно взятой опухолью. Он мобилизовал весь обширный парк секвенаторов ДНК, имевшихся в Институте Сэнгера, на полнейшую расшифровку каждой «буквы» в ДНК отдельной опухоли.

К 2010 году он и его команда получили первое полное описание ракового генома. Это были подробные карты, показывающие все генетические изменения и мутации, которые сопровождали два отдельных случая онкологического заболевания, первым из которых был рак кожи, а вторым – рак легкого курильщика. Выбор был далеко не случайным: десятки лет наблюдений за населением и лабораторной работы показали, что ультрафиолет выступает, по всей вероятности, самым значительным фактором риска, подталкивающим развитие меланомы, а связь между курением и раком легких также уже не вызывала сомнений, ибо было установлено, что в сигаретном дыме содержится более шестидесяти канцерогенов.

Имея таких «подозреваемых», Стрэттон и его команда располагали отличными шансами найти в геноме четкие «отпечатки пальцев». Однако, хотя они и ожидали увидеть те же разновидности мутаций, которые были обнаружены в первоначальных исследованиях TP53, масштабы открывшегося их взорам геномного вандализма по-настоящему поразили ученых.

Рак легкого проистекал из 23 000 мутаций, 132 из которых поражали гены. Специалистами были зафиксированы сотни небольших участков, которые отсутствовали или дублировались, а также более пятидесяти крупномасштабных перестроек, при которых целые фрагменты одной хромосомы были вырезаны и вставлены в другое место. При этом, как и следовало ожидать, геном нес на себе характерные следы повреждений, связанных с употреблением табака. С меланомой кожи дела обстояли еще хуже: здесь было выявлено более 33 000 одиночных «опечаток», многие из которых обладали классическими признаками повреждений, вызванных ультрафиолетовым облучением, – наряду с тем что обширные участки хромосом были удалены, переставлены и реорганизованы. Сам масштаб мутаций превзошел все, что выявлялось ранее при любом виде рака человека, а полученные результаты служили убедительным доказательством того, что в геноме действительно можно рассмотреть следы определенных канцерогенов.