Мятежная клетка. Рак, эволюция и новая наука о жизни

Возможно, у нас возникнет желание сосредоточиться на внешних причинах рака, в особенности на вредных химических веществах, курении и радиации, но при этом нельзя забывать, что многие мутационные процессы, оставляющие свой след в геноме, являются биологическим эквивалентом «внутреннего пособничества». Механизмы жизни в лучшем случае несовершенны, и каждый раз, когда в клетке происходит «ремонт» или копирование ДНК, сохраняется риск случайной ошибки. Шансы на такой исход резко возрастают, если восстановление или копирование обременены какими-то унаследованными или спонтанными мутациями, затрагивающими компоненты молекулярной механики.

Любая клеточная активность оставляет тот или иной различимый «отпечаток пальца». Например, существует мутация биологических часов, при которой цитозин заменяется на тимин из-за неправильной репарации 5-метилцитозина, молекулярной метки, которая присоединена к ДНК в рамках обычной генетической регуляции. Этот паттерн можно использовать как биологический индикатор возраста, потому что эти конкретные мутации накапливаются с течением времени. Другой явный след оставляют проблемы с «починкой» ДНК, что приводит к появлению наследуемых дефектных генов BRCA1 и BRCA2, часто встречающихся при раке молочной железы, поджелудочной железы и яичников.

Генетические сигнатуры, возникающие из-за проблем с тем типом восстановления ДНК, который известен как репарация ошибок спаривания нуклеотидов, обнаруживаются в 17 видах рака, чаще всего затрагивающих кишечник и матку. Многие виды рака крови содержат «отпечатки пальцев», оставленные сбоями в процессах удаления и вставки нуклеотидных оснований, которые предназначены для создания защитных антител, необходимых для иммунной системы. Нарушение работы определенного фермента, участвующего в создании копии ДНК и называемого POLE, испещряет геном множественными и характерными мутациями, отмеченными по крайней мере в шести видах рака. Наконец, существуют еще и загадочные гены-«мутаторы», известные как белки APOBEC, которые обычно защищают наши клетки от вирусов, нарушая структуру их ДНК. Майк Стрэттон и его команда обнаружили «следы» деятельности APOBEC-ферментов более чем в 20 видах рака, особенно в опухолях шейки матки и мочевого пузыря. При этом у ученых нет ни малейшего представления о том, что заставляет этот фермент вдруг направлять свою активность на ДНК человека, а не вируса.

Несмотря на все это, «виновники» появления около половины мутационных «отпечатков пальцев», обнаруженных в геномах рака, по-прежнему находятся на свободе. Еще больше сбивает с толку то, что некоторые факторы, воздействие которых на развитие рака было подтверждено масштабными популяционными исследованиями или экспериментами на животных, по всей видимости, вообще не оставляют следов в ДНК опухоли. Тем не менее база выявленных «отпечатков пальцев» быстро разрастается. В 2019 году профессор Серена Ник-Зайнал и ее команда из онкологического отделения Совета по медицинским исследованиям Кембриджского университета опубликовали результаты фундаментального пятилетнего исследования, в рамках которого проводился поиск мутационных сигнатур, оставленных почти 80 потенциальными канцерогенами в неповрежденных геномах здоровых стволовых клеток человека, выращенных в лабораторных условиях.

Сотрудники Ник-Зайнал не только отобрали группу известных геномных «преступников», подобных бензпирену, солнечному свету и аристолохиевой кислоте, но и изучили влияние обычных противораковых препаратов, гамма-излучения, а также множества химикатов с угрожающими названиями. Известно, что некоторые из них наверняка провоцируют рак у людей, в то время как другие вызывают подозрение в том же самом, исходя из результатов, полученных при наблюдении за животными и проведении лабораторных исследований. Учеными были обнаружены сигнатуры известных канцерогенов, которые ранее фиксировались в образцах опухолей Майком Стрэттоном и его коллегами из Института Сэнгера, что подтвердило успешность их метода; кроме того, они нашли и ряд новых мутаций. В общей сложности было найдено 55 характерных «отпечатков», оставленных в ДНК этими потенциальными канцерогенами: их вполне можно сопоставить с сигнатурами, которые выявляются при раке. Удивительным образом ученые обнаружили также особую метку, которая, по-видимому, связана с тяжелыми условиями выращивания ткани в чашке Петри и воздействием на нее химикатов, но при этом не является подлинным признаком повреждения ДНК, вызывающего рак в природных условиях.