Мятежная клетка. Рак, эволюция и новая наука о жизни

Стрэттон с коллегами начал расширять зоны поиска, изучая особенности мутаций в опухолях других видов. Однако команда столкнулась с проблемой: при наличии тысяч и тысяч мутаций в типичной опухоли детективная работа заметно осложняется в случае тех раковых заболеваний, для которых, в отличие от рака кожи и рака легкого, нет очевидных «главных подозреваемых». Более того, даже у этих двух видов, которым, как считалось, присущ лишь один ключевой фактор риска, нашлось множество мутационных «отпечатков пальцев», которые нельзя было связать с разрушительным воздействием табака или ультрафиолетового излучения.

Усилия по упорядочиванию мутаций в геноме опухоли можно уподобить работе судмедэксперта, снимающего отпечатки пальцев на месте преступления. Возможно, вам повезет, и вы найдете пару идеальных отпечатков на оконном стекле или на дверной ручке, которые совпадут с отпечатками известного убийцы, хранящимися в вашей базе данных. Однако, скорее всего, вы обнаружите лишь мешанину из отпечатков, оставленных множеством людей, от жертвы и убийцы до полицейских и посторонних. Они будут разбросаны по разным поверхностям, слоями накладываясь друг на друга. И как тут разобраться, что кому принадлежит? И как установить, кто преступник?

К счастью, аспирант Стрэттона Людмил Александров, ныне ставший доцентом в Калифорнийском университете в Сан-Диего, нашел выход из этого затруднения. Он понял, что каждый «отпечаток», оставленный в опухоли той или иной мутацией, можно распознать посредством особого математического метода – так называемого слепого разделения сигнала, ранее использовавшегося для сепарации данных, получаемых из разных источников: например, разбиения единого аудиофайла на отдельные вокальные и инструментальные дорожки.

Алгоритм Александрова позволил выявить двадцать различных мутационных сигнатур из 5 млн мутаций в более чем 7000 опухолей, покрывающих тридцать наиболее распространенных видов рака. Некоторые «отпечатки пальцев» были обнаружены во всех опухолях без исключения, в то время как остальные были характерны лишь для единичных видов. Во всех образцах рака присутствовали по крайней мере две отличительные сигнатуры, а в некоторых их было не менее шести. Через несколько лет это число выросло до тридцати уникальных мутационных «отпечатков», каждый из которых был оставлен различной агентурой. Еще более обширный анализ почти 85 млн мутаций в 25 000 раковых опухолях увеличил число сигнатур до 65, хотя по-настоящему уникальными являются, вероятно, около полусотни из них.

Теперь мы начинаем понимать и механизмы возникновения этих характерных феноменов. Канцерогенные химические вещества вызывают мутации, вступая в непосредственный контакт с определенными основаниями и воздействуя на их форму. Эти изменения нарушают молекулярную основу таких фундаментальных процессов, как копирование ДНК или считывание генов, поэтому их необходимо исправлять, иначе клетка не сможет остаться здоровой и функционировать должным образом. Например, бензпирен (один из основных канцерогенов, содержащихся в табачном дыме) и афлатоксин (вызывающее рак химическое вещество, вырабатываемое некоторыми плесневыми грибами) обыкновенно связываются с гуанином (G). Однако каждое из этих повреждений так или иначе устраняется, оставляя характерные изменения в последовательности ДНК.

Напротив, ультрафиолетовое излучение ведет к мутациям, заставляя связываться друг с другом соседние цитозины (C). Эта необычная форма воспринимается при копировании ДНК как пара тиминов (T), что приводит к устойчивому изменению последовательности ДНК на этом участке. Аристолохиевая кислота – химическое вещество, найденное в растениях семейства Aristolochia (кирказоновые)[18], – оставляет другой след, меняя последовательность в паре аденин – тимин (AT) на противоположную – тимин – аденин (TA). Любопытно, что бензпирен оставляет свои вредоносные «отпечатки пальцев» только в случаях онкологических заболеваний, связанных с курением, таких как рак легкого и рак гортани: эти ткани непосредственно подвергаются воздействию дыма. Однако благодаря крупномасштабным популяционным исследованиям нам известно, что курение повышает риск развития и нескольких других видов рака, включая рак мочевого пузыря, поджелудочной железы и почек: следовательно, здесь должен действовать еще какой-то механизм. Команда Сэнгера также выявила новые загадочные сигнатуры во всех видах рака, связанных с курением: их «отпечатки» отличались от следов, оставленных бензпиреном. Вероятно, это и есть второй «виновник», стоящий за онкологическими заболеваниями курильщиков, хотя его «личность» в настоящее время еще не установлена.