Мятежная клетка. Рак, эволюция и новая наука о жизни

Первым сюрпризом было то, что предложенная схема вообще сработала. Вопреки всем ожиданиям, Ши удалось выделить ДНК из подвергнутых химической мутации раковых клеток, поместить генетический материал в здоровые клетки мышей и тем самым превратить их в злокачественные. Это убедительно доказало, что рак – генетическое заболевание, которое может вызываться скорее химическим повреждением собственных генов клетки, а не воздействием внешнего возбудителя инфекции.

Следующей задачей было опознание этого поврежденного генетического «злоумышленника». К сожалению, обособить химически измененный ген от остальной ДНК было практически невозможно, поскольку и клетки-хозяева, и дополнительные гены принадлежали к одному и тому же виду. Пытаясь решить эту проблему, Вайнберг и Ши обратили внимание на раковые клетки мочевого пузыря человека, которые прежде спокойно росли в чашках Петри в их лаборатории.

Используя прежний подход, Ши измельчил злокачественную ДНК человека и разместил каждый из полученных кусочков в клетках мыши. В итоге ученый с удовлетворением засвидетельствовал те же процессы, что и прежде: один из фрагментов ДНК опухоли заставлял мышиные клетки расти как сумасшедшие – именно он и должен был содержать в себе онкоген. Воспользовавшись различиями между ДНК человека и ДНК мыши, Вайнберг и Ши сумели выделить этот неуловимый ген, вызывающий рак, показав при этом, что тот вполне вписывается в последовательность, которая присуща нормальному человеческому геному. Вскоре после завершения всей работы Вайнберг понял, что их таинственный ген оказался почти таким же, как v-Ras, – ген, ранее идентифицированный в вирусе, вызывающем опухоли у грызунов. Полученное знание помогло сэкономить пару лет упорного труда и избавить себя от сопутствующей головной боли.

Как и изученный до этого Src, Ras был обычным клеточным геном, способным в случае собственной мутации выводить клетку из-под контроля. Как и многие другие онкогены, открытые с тех пор, Ras представляет собой тип молекулярного «переключателя», известного как киназа. Мутации в Ras создают такой переключатель, который все время находится в режиме «включено», постоянно посылая клетке сигналы о том, что пришло время делиться. Ныне нам известно, что примерно каждый пятый случай рака самых разных органов сопровождается мутацией в гене Ras, что подчеркивает его ключевую роль в превращении здоровой клетки в злокачественную. Деятельность Вайнберга и многих других ученых превратила период 1980–1990 годов в эпоху, проходившую под девизом: «Найти все гены!» Углубляясь в этот процесс, исследователи обнаруживали все больше онкогенов, многие из которых имели аналоги в геноме вирусов, вызывающих рак.

Другой источник генов, вызывающих рак, был выявлен в ходе изучения целых хромосом в клетках опухоли: такой подход отсылал к работе Бовери и Ганземана, выполненной на рубеже столетий. С тех пор проницательные микробиологи разрабатывали все более изощренные способы изучения хромосом, хотя лишь в 1950-е годы их методы сделались достаточно надежными для того, чтобы доказать, что в каждой человеческой клетке содержится 46 хромосом (23 пары)[23].

В 1959 году Дэвид Хангерфорд и Питер Ноуэлл, ученые из медицинского учреждения, которое сегодня называется Онкологическим центром Фокс Чейз (он назван так по имени района в Филадельфии, штат Пенсильвания), которые занимались изучением клеток пациента с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ), одним из видов рака крови, сделали очень странное открытие. Несмотря на то что исследуемый ими набор хромосом был полным, одна из двух копий 22-й хромосомы оказалась необычно короткой. Как правило, эта хромосома и без того выглядит «малышкой» среди других хромосом, но в этом случае аномалия была в два раза короче нормы.

Ноуэлл и Хангерфорд произвели обзор раковых клеток других пациентов с ХМЛ и на том месте, где должна была находиться полноразмерная хромосома, вновь обнаружили тот же самый «обрубок». Опубликовав в 1960 году результаты своих изысканий в короткой заметке всего из трехсот слов, они положили начало научной одиссее, которая предопределила направление поиска лекарства от рака на несколько десятилетий вперед.

Еще десятилетие или даже больше ушло на то, чтобы определить, каким образом это изменение в размере хромосомы связано с развитием лейкоза. Миниатюрная «филадельфийская» хромосома, как ее стали называть, оказалась результатом слияния хромосом: генетического эквивалента процедуры «вырезать – вставить», в ходе которой крошечная часть более крупной 9-й хромосомы заменяется на основную часть и без того маленькой 22-й хромосомы. Что особенно важно, это событие объединяет два гена, которые обычно не соприкасаются: BCR, функции которого до сих пор остаются неясными, и ABL – мощный онкоген, впервые найденный в вирусе лейкоза у мышей.