В 1242 году Арцах (Хачен), как и вся Армения, был разорен татаро-монгольскими полчищами. Во второй половине XIV века Арцах завоевывается Тамерланом. Следующие два века Арцах страдает от разорения тюркскими кочевыми племенами, которые постепенно заселяют и захватывают его равнинную часть. Именно в этот период в Нагорной части Арцаха армянам удается сохранить относительную самостоятельность и независимость с названием Нагорный Карабах. Новое название тюркского происхождения и означает Черный сад. В Карабахе устанавливается своеобразное административно-политическое правление, которое в исторической науке называлось мелик-ством. Армянские меликства — полунезависимые княжества, признаваемые некоторыми державами самостоятельными государствами, вели непрерывные войны против персидских и турецких завоевателей. С конца XV века вся Армения становится персидской провинцией. В 1639 году западную часть Армении завоевал турецкий султан, а восточная часть вместе с Карабахом — осталась по-прежнему за шахской Персией.
На политическую ситуацию Нагорного Карабаха неармянские этнические народности стали влиять лишь с начала XVIII века. Как свидетельствуют данные XVI века, двадцать четыре курдских рода и кочевой тюркский племенной союз «отуз-ики» (тюрк., «тридцать два») заселяли район Карабахской низменности. В середине XVIII века тюркское племя дживаншир во главе с предводителем Сарынджалы Панах при поддержке Персии вторглось в предгорные и горные районы Карабаха, захватили Шошскую (Шуши) крепость и утвердились в нем в качестве правителей (ханов). Карабахское ханство просуществовало вплоть до присоединения Карабахского края к России.
В это время карабахские армяне первыми в Закавказье в целях борьбы за свободу и гарантии национальной независимости обращаются за помощью к «христианским» державам Европы и особенно к России. Народ Армении, окруженный с востока, юга и запада, угнетаемый и истребляемый мусульманским миром, естественно, осознавал, что ему необходимо объединиться с сильным христианским народом. На помощь с севера от православной Иверии (Грузия) рассчитывать не приходилось. Она сама изнемогала от непосильной борьбы с теми же мусульманскими странами. И только за Кавказским хребтом возникало сильное православное государство, одолевшее татаро-монгольское иго, распространившее свои владычества до устьев великой реки Волги и берегов Каспия.
Несмотря на то, что сношения армян с московским государством путем торговли начались с давних времен и росли с каждым столетием, их прорусские устремления стали устойчиво воплощаться лишь в XVII веке. При царе Алексее Михайловиче нравственная и материальная связь армянского и русского народов стала скрепляться царскими указами. Петр Первый в ответ на несколько депутаций карабахских меликов (князей), просивших его заступничества, впервые определил отношения двух христианских народов с политической точки зрения, предвидя перспективные роли России в судьбах Армении. Карабахские мелики заключили с Петром Великим военный союз, заверив, что «будут твердо стоять на страже самых южных российских границ». Однако русский поход в Закавказье завершился лишь взятием Петром Первым Дербента. Овладение северными провинциями Персии тогда не состоялось, у империи на него не было достаточных сил. Но политическая связь армян с Россией возрастает. Петр Первый поощрял переселение армян в российские пределы. В указе 1723 года, призывающем армян на жительство в Россию, обещалось: «Честный армянский народ содержать в особливой милости…Мы не только их купечество защищать повелели, но еще для вящей прибыли и пользы некоторыми особливыми привилегиями снабдевать и всемилостивейше жаловать будем». Существует обширная дипломатическая переписка карабахских меликов и армянских католикосов (высших священнослужителей армянской церкви) с императрицами Екатериной I и Екатериной II, князем Г. А. Потемкиным, императорами Павлом I и Александром I.
Екатерина II писала князю Потемкину: «Мы даем дозволение выходцам из-за Кавказских гор селиться и признаем за полезное основать города для армян». С тех пор существуют районы компактного проживания армян в Краснодарском и Ставропольском краях, в Астраханской, Волгоградской, Ростовской и других областях России, в Николаевской, Херсонской, Одесской областях Украины. В 1921 году, например, большой составной частью в город Ростов-на-Дону влился бывший армянский город Новый Нахичевань, образованный в 1778 году на правом берегу реки Дон по Указу Екатерины II, и где армяне — вторая по численности «городская» нация. В нескольких километрах на юго-западе от города Ростова-на-Дону расположен сельский Мясниковский район, населенный армянами.