Следует отметить значительные отличия Западной и Восточной Сибири в XVII в. Если на западе региона пришлое население стремительно росло, появились крестьянские деревни и многочисленные города, что превратило Западную Сибирь, по сути, в такую же область царства, как и любая доуральская, то на востоке Сибири пришлое население было чрезвычайно малочисленным. Даже в XIX в. выходцы из европейской части составляли не более 10% от численности автохтонного населения Якутской области. В Западной Сибири появилось архиепископство и митрополия, тогда как в Восточной Сибири единственная до середины XIX в Иркутская епархия была создана только в 1706 г. В связи с этим демографически Восточная Сибирь была более «инородческой». Жесткие климатические условия Восточной Сибири не позволяли пришлым крестьянам выращивать хлеб (хотя попытки «посадить крестьян на государеву пашню» для обеспечения острогов местным хлебом предпринимались в XVII в), что приводило к заимствованию скотоводческих практик местного населения, а затем и к ассимиляции пришлых в местные культуры. К началу XVIII в. в Восточной Сибири появлялось значительное количество оякутившихся и обурятившихся крестьян, а в середине XIX в. якутский язык использовался в городском обществе Якутска наравне с русским. До середины XVIII в. Восточная Сибирь оставалась территорией пограничной, слабо освоенной и слабо управляемой из центра.
Достигнув к середине XVII в. Приамурья, московские колонисты столкнулись с расширяющейся на север Цинской империей. В 1643−1644 гг. из новооснованного Якутского острога на берега Амура отправилась экспедиция под командованием служилого человека Василия Пояркова. Западная часть Приамурья была населена даурами, маньчжуроязычными потомками древних киданей. По среднему течению Амура жили дючеры, также маньчжуроязычный народ. Поярков отличался особой жестокостью как к даурам и дючерам, так и к собственным служилым людям. Из-за яростного сопротивления дауров и дючеров Поярков был вынужден сплавиться по Амуру и выйти в Охотское море, вернувшись в Якутск через земли охотских тунгусов. В 1649 г. попытку Пояркова повторил Ерофей Хабаров (ок. 1610 — после 1667) — одна из самых занимательных фигур сибирской истории XVII в. Происходивший из поморских крестьян, Хабаров служил в Томске и Тобольске, совершив несколько походов в Мангазею. Через семь лет после основания Якутского острога Хабаров основал солеварни в Усть-Куте, построил мельницу на реке Киренге, развел пашни и превратился в богатого промышленника. В результате конфликта с якутским воеводой Петром Головиным, известным своей жестокостью и поборами, Хабаров провел пять лет в заточении в Якутском остроге. После отзыва Головина для расследования в Москву Хабаров убедил нового воеводу, балтийского немца Дмитрия Францбекова, финансировать из казны экспедицию на Амур, которая состоялась в 1649−1654 гг. В этот период Хабаров с сотней казаков и служилых людей прошел по Зее и Амуру, грабя даурские и дючерские селения. Однако в отряде начались разногласия, против Хабарова взбунтовались его же казаки. В результате грабежей и жестокостей дауры и дючеры стали переселяться за Амур, под защиту маньчжуров, а бунтовавшие казаки послали жалобы на Хабарова. Для расследования дела прибыл московский дворянин Дмитрий Зиновьев, арестовавший Хабарова и доставивший его в Москву. Впоследствии сумевший оправдаться Хабаров управлял Усть-Кутским острогом и волостью.
Первые походы казаков на Амур не вызвали особого беспокойства у маньчжур, только что захвативших Ляодун и Корею и занятых дворцовыми распрями. Но в 1685 г. цинский император направил значительную армию (от трех до пяти тысяч человек) с артиллерией к Албазину, дальнему форпосту казаков на землях дауров. После продолжительной осады казаки и служилые под руководством воеводы Толбузина вступили в переговоры с маньчжурами и выговорили себе безопасный уход в Нерчинск. Разрушив албазинский острог, с берегов Шилки и Аргуни ушли и маньчжуры. В это время в Нерчинск прибыл отряд томского служилого, принявшего православие пруссака Афанасия фон Бейтона, который, соединившись с казаками Толбузина, отправился восстанавливать Албазин. К лету 1686 г. восстановленный Албазин обладал гарнизоном в несколько сот человек и артиллерией. Маньчжуры вновь осадили его, но в этот раз осада оказалась неудачной из-за фортификационных работ, проведенных фон Бейтоном. Цинская артиллерия не смогла разрушить земляные укрепления, и осада Албазина была снята в 1687 г. (см. карту
).