Власть герцога эфемерна, за реальное господство идет ожесточенная война между различными претендентами. 16 мая 1412 г. во время богослужения в одной из миланских церквей двумя ударами кинжала убит жестокий и бесталанный герцог Джованни Мария.
Власть, хотя и не без борьбы, переходит к двадцатилетнему Филиппо Мария. Грубый и напористый новый герцог, опирающийся на дельных и покорных ему кондотьеров, в первую очередь Карманьолу, то силой, то хитростью восстанавливает порядок сначала в Ломбардии, а затем, не скрывая своих намерений возобновить агрессивную политику своего отца, присоединяет к своим владениям город за городом, область за областью. В 1421 г. он, после долгой борьбы, овладевает Генуей, а в следующем году наносит в битве при Арбедо решительное поражение швейцарским кантонам, расширяя северную границу своих владений.
Агрессивная политика Филиппо Мария, естественно, привела его к борьбе с наиболее сильными его соседями — Флоренцией и Венгрией. Войны с ними растягиваются на ряд лет и идут с переменным успехом.
В 1441 г. могущественный Миланский герцог, для своей агрессивной политики нуждающийся в надежной поддержке крупных кондотьеров и в первую очередь наиболее могущественного из них, корыстного и решительного Франческо Сфорца, выдает за него свою единственную наследницу — незаконную дочь Бьянку Марию, решая тем судьбу своей династии и в значительной мере всего своего государства.
Но этот брак не обеспечивает ему верности зятя и не прекращает ожесточенной борьбы, которую вынужден беспрерывно вести герцог. В разгаре этой борьбы летом 1447 г. Филиппо Мария умирает, не оставив прямых наследников.
Естественным претендентом на власть явился Франческо Сфорца, уже давно готовившийся к ее захвату. Но были и другие претенденты, отнюдь не собиравшиеся уступать кондотьеру, крестьянское происхождение которого было широко известно, столь жирный кусок. Впрочем население Милана, тяжело страдавшее во время тиранического и жестокого правления покойного герцога, не намеревалось признавать ни одного из многочисленных претендентов. На следующий день после смерти Филиппо Мария (14 августа) группа республикански настроенных граждан, главным образом членов знатных дворянских семейств, по-видимому, уже раньше подготовлявших государственный переворот, провозгласила республику, прозванную по имени святого — покровителя Милана — Амброзианской. Во главе законодательной власти стал Совет девятисот, во главе исполнительной «Двадцать четыре капитана и защитника свободы».
Новое правительство действовало довольно энергично и разумно, обеспечив себе этим поддержку значительной части народных масс. Однако положение как внутри государства, так и особенно вне его было таково, что перспективы восстановления республиканской формы государственного устройства были довольно безнадежными. Экономическое положение государства было тяжелым, приходилось прибегать к непомерным налоговым обложениям, отталкивающим народные массы, главную опору нового правительства. Алчные соседи напирали со всех сторон, а реальных военных сил почти не было. Приходилось обращаться за помощью к тому самому Франческо Сфорца, который был главным, хотя и тайным врагом республики. Одержав несколько побед и получив за них значительные территориальные вознаграждения, Сфорца добивается своего провозглашения господином Павии, второго города герцогства, после чего сбрасывает маску и открыто приступает к захвату самого герцогства. Бессильная республика пытается бороться, но тщетно — Милан осажден, терпит отчаянный голод и 24 февраля 1450 г. принужден склонить голову перед победителем, который вскоре входит в роль «законного» герцога Миланского.
Перелом в политике Венеции. Франческо Фоскари