Основы психофармакологии

Два других важных нисходящих тормозных пути также показаны на Рисунке 10-2. Один нисходящий норадреналинергический путь (NE) (Рисунок 10-12), который относится к голубому пятну (LC), а особенно к норадренергическим клеточным телам в нижней (каудальной) части нейротрансмиттерных центров ствола мозга (латеральная тегментальная норадреналинергическая клеточная система) (Рисунок 6-32). Другим важным путем является нисходящий спинальный серотонинергический (5HT) путь (Рисунок 10-13), который возникает в ядре ростровентромедиального мозга и особенно в нижних (каудальных) серотониновых ядрах (большое ядро шва, бледное ядро шва и темное ядро шва) (Рисунок 6-33). Нисходящие норадренергические нейроны напрямую ингибируют высвобождение нейротрансмиттера от первичных афферентных нейронов через ингибирующие а₂-адренергические рецепторы (Рисунок 10-2). Это объясняет, почему а₂-агонисты прямого действия, такие как клонидин могут быть полезны для облегчения боли у некоторых пациентов. Серотонин ингибирует первичные афферентные терминали через постсинаптические 5НТ_1В/0-рецепторы (Рисунок 10-2). Эти ингибирующие рецепторы связаны с G-протеином, и косвенно влияют на ионные каналы с целью гиперполяризации нервных выводов и ингибирования ноцицептивного высвобождения нейротрансмиттера. Однако серотонин также является крупным медиатором на нисходящих содействующих путях к спинному мозгу. Серотонин выпущенный на некоторые первичные афферентные нейронные терминали в определенных областях спинного рога действует преимущественно через возбуждающие 5НТ₃-рецепторы для усиления медиаторного высвобождения из этих первичных афферентных нейронов (Рисунок 10-2). Комбинация тормозной и содействующей серотониновой активности могут объяснить, почему СИОЗС, с действиями, которые увеличивают только уровень серотонина, не всегда полезны при лечении боли, тогда как СИОЗСиН, с действиями одновременно на серотонин и норадреналин, имеют доказанную эффективность при различных состояниях нейропатической боли, включая диабетическую периферическую нейропатию и фибромиалгию.

Нисходящее торможение, главным образом через серотониновые и норадреналиновые пути, как правило, активно в состоянии отдыха и, как полагают, действует на физиологическом уровне, с целью маскировки восприятия нерелевантного ноцицептивного входа (например, от системы пищеварения, движения суставов и так далее: Рисунки 10-12А и 10-13A). Одна из гипотез о том, почему пациенты с депрессией, фибромиалгией или же связанными с ними хроническими болевыми расстройствами воспринимают боль, когда нет очевидных признаков периферической травмы, является то, что нисходящее торможение может не действовать должным образом, с целью маскировки нерелевантного ноцицептивного входа. Это приводит к восприятию стимулов, которые на самом деле является нормальными или же обычно игнорируются (Рисунок 10-12В и 10-13В). Если же это нисходящее моноаминергическое торможение, усиленное с помощью СИОЗСиН, подавляет нерелевантные ноцицептивные входы от суставов, мышц и спины при фибромиалгии и депрессии, а также от системы пищеварения и желудочно-кишечного тракта при синдроме раздраженного кишечника, они игнорируются и, следовательно, не воспринимаются более как болезненные (Рисунок 10-12C и 10-13C). СИОЗСиН включая дулоксетин, милнаципран, венлафаксин, десвенлафаксин и некоторые ТЦА подробно обсуждаются в Главе 7.

Нисходящее торможение также активируется во время тяжелой травмы при поступлении ноцицептивного входа и при опасных “конфликтных” ситуациях через лимбические структуры, вызывая высвобождение эндогенных опиоидных пептидов (Рисунок 10-11В), серотонина (Рисунок 10-13А) и норадреналина (Рисунок 10-12А). Во время этого происходит не только редукция высвобождения ноцицептивных нейротрансмиттеров в дорсальных рогах (Рисунок 10-2), но и торможение передачи ноцицептивных импульсов от спинного мозга в головной (Рисунок 10-3). Тем самым притупляется восприятие боли, с целью выхода из ситуации без ущерба физической производительности в краткосрочной перспективе (смягчение реакции “ой” на Рисунке 10-3). При возвращении в безопасную среду, нисходящее облегчение заменяется торможением для исправления баланса, повышения осведомленности относительно травмы и принудительного отдыха пострадавшего участка (множественная реакция “ой” на Рисунке 10-3).