Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями

Каждый ТКР торчит над поверхностью T-лимфоцита, словно белковая морковь, но та часть, которая высовывается за пределы клетки и распознает форму антигена, очень напоминает маленькие хваткие белковые коготки антител. Эшхар представлял себе, как можно отрезать кончик ТКР и приставить к нему новое антитело – примерно как сменить насадку на пылесосе. Больше того, таких «насадок» можно сделать бесконечное количество, и каждая из них будет распознавать и связывать свой антиген.

Для превращения теории в реальность требовалась хитрая биоинженерия, но в 1985 году Эшхар создал простое доказательство концепции.

Он назвал свой примитивный химерный антигенный рецептор «T-телом». То был T-лимфоцит, переделанный под распознавание сравнительно очевидной антигенной цели – белка, вырабатываемого грибком Trichophyton mentagrophytes, который вызывает так называемую стопу атлета. Этот скромный эксперимент скрывал за собой поразительные возможности.

В 1989 году Эшхара уговорили провести творческий отпуск в лаборатории Стива Розенберга в Национальном онкологическом институте, где ему довелось поработать с рядом талантливых молодых врачей, в том числе доктором Патриком Хву. Работы лаборатории, связанные с интерлейкином-2 и пересадкой Т-лимфоцитов, помогли сделать несколько новых открытий, и Хву пытался использовать их против большой группы раков.

В рамках проекта он вставлял ген фактора некроза опухолей (ФНО) в определенный набор Т-лимфоцитов, которые распознавали опухолевые антигены и проникали внутрь опухолей. Эти «инфильтрирующие опухоль лимфоциты» (ИОЛ) получали отличную возможность продолжить свою миссию и атаковать опухоль; вместо этого, по причинам, в то время еще неизвестным, они просто сидели внутри и ничего не делали – опухоль прерывала их атаку с помощью уловок вроде PD-L1 и других веществ из микросреды опухоли.

Доктор Зелиг научился объединять антитело и Т-лимфоцит, чтобы можно было указать лимфоциту конкретную цель – опухоль, которую надо атаковать. И Т-лимфоциты действительно делали это, но, оказавшись внутри опухоли, «опускали руки».

Хву хотел превратить эти ИОЛ в маленькие самонаводящиеся ракеты, которые проникают в опухоль и экспрессируют свою полезную нагрузку – цитокины ФНО. Самонаводящимся ракетам требовалась специализированная система наведения, чтобы атаковать различные опухолевые антигены.

– Зелиг показал, что антитело и Т-лимфоцит можно объединить, чтобы указать конкретную цель, – объясняет Хву. – Оставался один вопрос: можно ли заставить их атаковать раковые клетки?

У Хву уже был неплохой опыт добавления генов в Т-лимфоциты.

– В девяностых это было очень трудно, – вспоминает Хву. До тех пор, пока не был изобретен метод использования ретровирусов для доставки – а потом, уже позже, CRISPR, – их работа заключалась в том, что они вставляли в Т-лимфоциты маленькие иголочки и делали микроинъекции, по одной за раз. – Мы с Зелигом немало времени провели вместе. Иной раз задерживались в лаборатории на всю ночь.

Работа основывалась на T-теле Эшхара: с помощью генной инженерии T-лимфоцитам заменяли рецепторы и заставляли их атаковать другие клетки³. На это ушли годы, работало все не очень хорошо, но все же работало, и в последовавшей научной статье было озвучено название CAR-T и некоторые заманчивые возможности новой технологии. Они успешно сумели заменить «руль» T-лимфоцита и, соответственно, могли влиять на то, куда направится клетка. И, что самое главное, они сумели указать в качестве цели для T-лимфоцита конкретную раковую опухоль.

Первые модифицированные Т-клетки жили слишком недолго, чтобы успеть размножиться и убить рак.