Патогенез рака

— в красном костном мозге, в результате стимуляции гемопоэза и под канцерогенным воздействием (ионизирующее излучение, экзо- и эндоканцерогены, вирусы) возникает характерный спектр нарушений на генном, хромосомном и геномном уровнях: амплификации (увеличение копийности генов), делеции, инсерции, транслокации, микромутации (точковые замены, микроделеции, микроинсерции) и др., полипотентной клетки-предшественницы родоначальницы миелопоэза с последующим развитием в Моноцитарный росток (П класс) или унипотентной клетки-предшественницы родоначальницы Моноцитов (III класс) по рецессивному признаку. Возникает инициированная клетка — Мононуклеар имеющий генотипические изменения ядерной ДНК, но фенотипически представленный как нормальная клетка — Моноцит.

Условия инициирования:

— применение инициатора должно быть разовым и краткосрочным, а возникновение мутаций зависит от дозы инициатора — чем сильнее воздействие, тем надежнее результат;

— инициация происходит только во время митоза клетки, т. е. в зоне естественной интенсивной пролиферации соматических клеток;

— инициация более вероятна в области хронически усиленной пролиферации, стимулированной внешним или внутренним воздействием;

— инициация необратима, т. е. мутации, возникающие на уровне ядерной ДНК, не могут быть восстановлены до нормального состояния;

— учитывая, что в злокачественной клетке проявляются эмбриональные черты, то пролиферирующая зона должна иметь свое начало с эмбрионального периода развития организма, а также в период трансформации нормальной пролиферирующей соматической клетки в злокачественную клетку должны быть созданы условия, подобные эмбриональным;

— известно, что злокачественные клетки имеют различный уровень потентности: от унипотентного до полипотентного, то есть уровень активности клетки-предшественницы при ее превращении в первичную злокачественную стволовую клетку должен быть достаточно высоким — унипотентным или полипотентным;

— инициация должна полностью прекратиться до того, как промотор сможет вступить в силу, т. е. необходимо изменение состояния клетки: инициация должна произойти при одних условиях, но дальнейшее воздействие (промоция) может быть осуществлено, когда клетка с измененным генотипом находится уже в других условиях существования и микроокружения.

Таким образом, однократное и кратковременное канцерогенное воздействие в красном костном мозге приводит к необратимым генотипическим изменениям ядерной ДНК пролиферирующей соматической клетки — полипотентной клетки-предшественницы родоначальницы миелопоэза с последующим развитием в Моноцитарный росток (П класс) или унипотентной клетки-предшественницы родоначальницы Моноцитов (III класс) по рецессивному признаку. Возникает инициированная клетка — Мононуклеар имеющий генотипические изменения ядерной ДНК, но фенотипически представленный как нормальная клетка — Моноцит. Однако для «зарождения» стволовой злокачественной клетки одной инициации недостаточно.

Вторая стадия — промоции:

— в изолированной микрополости очага хронического воспаления, агрессивная жидкость в бескислородной среде воздействует на клеточную мембрану и цитоплазму генотипически измененного тканевого Мононуклеара. Внутри изолированной микрополости в условиях близких к эмбриональным, находится фиксированный к оболочке или находящийся во взвешенном состоянии пролиферирующий клеточный состав. Возникают структурные изменения клеточной мембраны, с нарушением избирательной проницаемости для неорганических ионов и «химическая эволюция» в цитоплазме генотипически измененного Мононуклеара — эпигенетические изменения.

Условия промоции:

— промотирование эффективно только после инициации и, более того, после полного прекращения действия инициатора, т. е. инициированная клетка должна находиться в других условиях существования и микроокружения — в зоне хронического воспаления;

— интервал между инициацией и промоцией не влияет на конечную частоту возникновения злокачественных новообразований, т. е. время жизни инициированной клетки может быть различным, но необходимо, чтобы оно было как можно большим (месяцы);

— промотор должен воздействовать на инициированную клетку непрерывно и в течение длительного времени, т. е. инициированная клетка с продолжительным жизненным циклом должна находиться в определенных изолированных условиях (суперусловиях), в которых агрессивное воздействие на нее может продолжаться в течение относительно длительного периода (месяцы);

— промотор может влиять на инициированную клетку по-разному, в том числе на структуру клеточной мембраны с изменением избирательной проницаемости, химическое состояние цитоплазмы, клеточную дифференцировку, возможность блока межклеточных связей и т. д.;

— промоция обратима на начальной стадии, т. е. ранние проявления эффектов промотора могут исчезнуть, и клетка вернется в начальное состояние;