По дороге в предписанный район Эрих Ростин отправил на дно три судна: два — в открытом океане (одним из которых была 8100-тонная английская «Дарина») и одно — к югу от Кубы. Войдя через Юкатанский пролив в Мексиканский залив, между 4 и 7 июня Ростин потопил еще три судна. Когда обнаружилась путаница в приказах, лодка Ростина была перенацелена на патрулирование устья Миссисипи, куда с опозданием были также направлены U67, U129 и U157. Прибыв на место первым, Ростин 11 и 12 июня отправил на дно два больших танкера: 13 500-тонную панамскую «Шехерезаду» и 8200-тонный американский «Ситиз Сервис Толедо», груженный 83 000 баррелями сырой нефти. Следуя к Миссисипи через Флоридский пролив, тридцатишестилетний Вольф Хенне, командовавший U157, обнаружил и потопил 6400-тонный американский танкер «Хэйган», груженный мелассой. Узнав о потере танкера, командующий Военно-морским округом Мексиканского залива Джеймс Кауфман приказал всем имевшимся в наличии силам «отыскать эту субмарину и уничтожить ее».
На рассвете 11 июня самолет ВВС США В-18 установил с U157 радиолокационный контакт. Сократив расстояние до двух миль, летчик увидел лодку на поверхности воды и предпринял атаку с высоты 900 футов. Однако люк бомбового отсека не открылся, и атака не удалась. Развернувшись, В-18 пошел на второй заход и сбросил четыре глубинные бомбы, установленные на срабатывание на глубине двадцати пяти футов. Все бомбы взорвались, но результат был не ясен. Полтора часа спустя на поверхности океана немецкую лодку заметил коммерческий авиалайнер Панамериканской компании. Однако тем утром три других военных самолета обнаружить ее не смогли.
Из Ки-Уэста и Майами на поиски лодки вышла целая флотилия противолодочных кораблей. Группа, вышедшая из Ки-Уэста, состояла из девяти кораблей, включая «четырехтрубники» «Далгрен» и «Ноа», а также 165-футовые противолодочные корабли береговой охраны «Тетис» и «Тритон». Группа, вышедшая из Майами, состояла из пяти малых противолодочных кораблей, усиленных присоединившимся к ним 12 июня «четырехтрубным» эсминцем «Грир». Сбор кораблей флотилии состоялся во Флоридском проливе между Ки-Уэстом и Гаваной.
Американские ВВС и ВМС охотились за U157 в течение сорока восьми часов, с 11 по 13 июня. В ночь с 12 на 13 июня самолеты ВВС США В-18 вновь установили с лодкой радиолокационный контакт. На рассвете 13 июня Кауфман повел свою группу кораблей к месту обнаружения лодки и вызвал на подмогу вторую группу. Примерно в 4 часа пополудни корабль ПЛО «Тетис» установил устойчивый гидролокационный контакт с немецкой подводной лодкой. Командир корабля Нельсон Маккормик, ранее командовавший аналогичным кораблем «Дайони», провел быструю и умелую атаку, сбросив за два захода десять глубинных бомб. На поверхности воды появились огромные воздушные пузыри и масляное пятно. Эсминец «Ноа» и корабль ПЛО «Тритон» сбросили в районе масляного пятна еще двадцать две глубинные бомбы.
Несомненно, в результате такой атаки U157 погибла вместе со всем экипажем. «Тетис» и другие корабли обнаружили на поверхности воды не только огромное масляное пятно, но также две пары брюк и деревянные части лодки. Заслуга в потоплении немецкой субмарины по праву была разделена между ВВС и ВМС, однако Кауфман считал, что она принадлежала исключительно Маккормику, командиру «Тетиса». Дениц не знал о потере лодки в течение нескольких дней.
Две другие лодки IX серии, U67 и U129, следовавшие к устью Миссисипи, отставали от U157 на несколько дней и ничего не знали о ее гибели. Шестнадцатого июня, пройдя через Флоридский пролив, Гюнтер Мюллер-Штокхайм, командир U67, потопил 2200-тонное никарагуанское грузовое судно. Это случилось недалеко от места гибели лодки U157. Следующей ночью, 18 июня, командир U129, тридцатидвухлетний Ганс-Людвиг Вит, отправивший на дно в открытом океане два больших грузовых судна, потопил вблизи Багамских островов 3500-тонное американское грузовое судно. На следующий день Вит встретил во Флоридском проливе два конвоя, о которых доложил своему командованию. Поскольку поблизости не было других немецких подводных лодок, а Вит считался еще неопытным командиром, Дениц запретил ему атаковать конвои или даже использовать себя в качестве радиомаяка.
Все еще не имея информации о гибели U157, немецкое военно-морское командование вдруг осознало, что в район Миссисипи направлялись целых четыре немецкие лодки. В результате Биту и Ростину было приказано патрулировать побережье Мексики — нового противника Германии — от Юкатанского пролива до Тампико, главного мексиканского нефтяного порта. Устье Миссисипи должны были патрулировать Мюллер-Штокхайм и погибший Хенне.