Он был признанным знатоком по восточному вопросу. Летом 1859 г. Лорис-Меликов встречался с великим князем Константином Николаевичем в Константинополе и обсуждал с ним политику России на Кавказе.
В 1860 г. он получил пост военного начальника Южного Дагестана и дербентского градоначальника. Вскоре его полномочия расширились. Он теперь распоряжался огромным краем от Главного Кавказского хребта – на юге до Ставрополя и Астраханской области на севере. В своих административных действиях Лорис-Меликов пытался сочетать военные методы с попытками либеральных решений.
Наместник Кавказа великий князь Михаил Николаевич и император Александр II следили за деятельностью Лорис-Меликова. Между тем не все шло гладко в его крае: назревал конфликт между генералом Лорис-Меликовым и великим князем Михаилом Николаевичем. Генералу прочили новую должность – начальника Туркестанского края, но его прошение об отставке предупредило это назначение, и Михаил Тариелович отправился на лечение на воды в немецкий Эмс. Там он, уже критически настроенный к порядкам, царящим в русском обществе, познакомился с несколькими русскими мыслителями. Одним из них был славянофил Александр Иванович Кошелев, труд которого «Наше положение» Лорис-Меликов хорошо изучил; он вступил с ним в весьма плодотворную дискуссию. Другим его приобретением стала дружба с историком М.П. Погодиным, человеком весьма консервативных взглядов, крупным ученым и знатоком России.
Кошелев познакомил Лорис-Меликова со своим новым трудом «Общая земская дума в России». Много позже Кошелев в «Записках» делился своими впечатлениями о генерале: «Много он мне рассказывал интересного о военных событиях за Кавказом, о взятии Карса и пр. Мы ежедневно вместе обедали, много гуляли и по вечерам часто сходились. Еще более полюбил я этого человека» (с. 234–235).
Начавшаяся русско-турецкая война заставила великого князя Михаила Николаевича вновь прибегнуть к помощи Лорис-Меликова. 11 ноября 1876 г. последовал приказ о назначении генерал-адъютанта М.Т. Лорис-Меликова командующим корпусом на кавказско-турецкой границе с оставлением в звании генерал-адъютанта и по Терскому казачьему войску.
12(24) апреля 1877 г. император Александр II издал манифест о начале войны с Турцией. С самого начала она развивалась успешно. Были взяты крепости Баязет, Ардаган. Началась осада Карса.
Его отношения с Наместником Кавказа великим князем Михаилом Николаевичем складывались неблагоприятно. А через его голову наметились дружественные отношения с военным министром Дмитрием
Алексеевичем Милютиным, который приветствовал Лорис-Меликова по случаю взятия Карса. Сближение, а позже истинная дружба с Дмитрием Алексеевичем Милютиным станет зароком убежденности Лорис-Меликова в необходимости модернизировать Россию, создать опору для формирования гражданского общества в Российской империи.
В то время либеральные взгляды Милютина на широкие радикальные преобразования уживались с жесткой позицией в вопросах имперской внешней политики. Это касалось не только сохранения статус-кво на Кавказе, но и присоединения новых территорий. Милютин поддерживал энергичную политику на Кавказе и лично принимал участие в реализации присоединения кавказских территорий силой оружия. Умиротворение Кавказа понималось как «очищение» горной полосы от исконного населения (шапсуги, убыхи, абадзехи), которому предлагалось спуститься на контролируемую царской администрацией равнину или отправиться в Турцию. Параллельно с этим шло заселение Закавказья казаками. Поднимался даже вопрос о заселении Кавказского побережья черногорцами.
После окончания войны с Турцией и заключения мира в 1878 г. в Сан-Стефано, пересмотренного в 1880 г. на Берлинском конгрессе не в пользу России, Дорис-Меликов получил долгожданный отпуск для лечения за границей. Он отправился в Эмс на воды, где бывало много русских. Конституция, которую обрела Болгария по Сан-Стефанскому мирному договору, будоражила общество. Лорис-Меликова все приветствовали, называя героем Карса. В это время вспыхнула эпидемия чумы на Волге, в Астрахани.
Царским указом 25 января 1879 г. Лорис-Меликов был назначен генерал-губернатором Астраханской, Саратовской, Самарской и Ставропольской губерний, «в видах безотлагательного принятия мер к прекращению обнаружившейся заразы и предупреждения дальнейшего распространения на другие местности»
Состоялось знакомство генерала Лорис-Меликова с краем. Его поразило грубое несоответствие природного богатства края с нищетой и антисанитарией податного населения. В нем все более и более накапливался политический потенциал, который будет скоро востребован в истории императорской России. Успешная борьба с чумной эпидемией стяжала ему славу энергичного и умелого администратора.
По совету Дмитрия Милютина Лорис-Меликов для борьбы с крамолой был назначен военным генерал-губернатором Харьковской губернии, где активизировались народовольцы.