Во второй половине XIX века появилась необходимость в дополнительных помещениях. С этой целью в 1859 году к главному зданию пристроили два флигеля: один по Загородному, другой – по Обуховскому проспекту. В последнем из них был создан институтский музей. В то время директором института был Илья Петрович Чайковский – отец великого русского композитора. На этом посту И. П. Чайковский прослужил до 1863 года.
Институт прославили крупнейшие русские учёные. В 1863 году в его стенах защитил свою докторскую диссертацию Дмитрий Иванович Менделеев. Именно здесь он написал труд «Основы химии», открыл знаменитую периодическую систему химических элементов. Над её созданием великий учёный, по его собственным словам, трудился около 20 лет. Менделеев только посмеивался по поводу студенческих баек о легендарном сне, неожиданно подарившем ему великое научное открытие.
В институте работали Дмитрий Константинович Чернов, с именем которого связано развитие отечественной металлургии; Павел Владимирович Еремеев, основоположник русской школы кристаллографии. Именно на базе Технологического института проходила разработка первых русских электростанций. В 1902 году выпускником учебного заведения стал Абрам Федорович Иоффе, будущий известный физик. Кроме того среди выпускников института были известны Д. Л. Ландау, Е. Ф. Тамм и М. П. Капица. Здесь же учился первый в мире Нобелевский лауреат по химии А. И. Степанов.
В 1898 году главное здание Технологического института подверглось существенным переделкам. С центрального фасада сняли фриз, надстроили четвёртый этаж, расширили окна третьего и объединили оба эти этажа пилястрами; первый и второй этажи украсили рустовкой, вход перенесли в центр. Кроме этого было улучшено естественное освещение, провели пароводяное отопление и вентиляцию, построили водонапорную башню. Одновременно с этим возводилось двухэтажное здание Химической Лаборатории, фасадом на Загородный проспект, с Большой Химической Аудиторией, рассчитанной на 300 человек. Организаторами всей этой перестройки и благоустройства стали архитекторы Л. П. Шишко и А. П. Максимов. В 1913 году были построены Инженерно-Механическая и Химико-Техническая лаборатории.
С началом Первой мировой войны технологический институт активно работал на оборону. Скоро занятия в институте почти совсем прекратились. Большинство помещений отдали под лазарет. В институте действовали курсы подготовки инструкторов и шофёров, техников по гидротехнической части. В мастерских и лабораториях было организовано производство хлора, карманных грелок, снарядов, взрывчатых веществ, закалка стали, возгонка фосфора. Появились новые специальности: «железнодорожное дело», «аэропланы» и другие.
После Октябрьской революции, в 1917–1918 учебном году в коридорах института зазвенели женские голоса, он засверкал новыми яркими красками. Студентками сюда были приняты первые женщины, а с осени 1921 года при институте открылся рабфак.
В 1925 году перед главным корпусом института установили хорошо известный сегодня памятник Г. В. Плеханову, видному социал-демократу, философу и теоретику марксизма. В Петрограде тогда существовала интересная практика исполнять скульптуры сначала в гипсе, а потом перемещать их по городу с целью выявления наиболее подходящего места для его будущей установки. Возможно, по этой причине памятник Плеханову, простоявший около года возле Казанского собора, впоследствии, был окончательно возведён на площади у Технологического института.
В декабре 1928 года институт торжественно отмечал свой столетний юбилей и принимал поздравительные телеграммы от руководителей страны. Он первым из вузов был награждён орденом Трудового Красного Знамени. В эти юбилейные дни на внутренней территории института был открыт памятник Д. И. Менделееву, выполненный скульптором М. Г. Манизером. В 1930 году институт получил своё новое название – Ленинградский Краснознаменный химико-технологический институт (ЛХТИ). К этому времени со стороны Московского проспекта был пристроен новый учебный корпус по проекту архитекторов А. И. Гегелло и Д. Л. Кричевского.
В первые же дни войны, по распоряжению правительства, часть института эвакуировали в Казань. В марте 1942 года произошла вторая часть эвакуации института, и с 12 марта учебные занятия полностью прекратились. Часть студентов и преподавателей, оставшихся в Ленинграде, выполняли задания городских предприятий, связанные с выпуском оборонной продукции. Занятия в институте возобновились после возвращения из эвакуации уже в 1944 году. В 1970 году во дворе института появился скромный мемориал в память студентов и преподавателей, погибших в годы Великой Отечественной войны. На нём высечено 480 имен.