Тем не менее, скороспелым, экспансионистским и, по сути дела, фантастическим замыслам василевса по восстановлению давно нарушенной исторической правды не суждено было сбыться. Время огромных универсальных империй, какой была Византия в незабвенную эпоху Юстиниана Великого, прошло. В выстроившемся сложном мире европейских государств наступала пора национальных монархий, многие из которых имели давно правившие собственные династии, не желавшие подчиняться ромеям. Этого не могли не знать, но не хотели признавать ни василевс, ни его ближайшее окружение. С изумительной настойчивостью, достойной лучшего применения, Мануил Комнин создавал разнообразные комбинации для осуществления притязаний на господство прежде всего в Италии, до конца оставаясь последовательным и верным раз принятой системе. Ради достижения этой важнейшей для него цели он совершил роковую ошибку — не учел, что средств недостаточно, поспешил, пожертвовал всем и возбудил справедливое неудовольствие среди населения Ромейского царства. Кроме того, в результате всех стремительных усилий бывшие союзники византийцев в Италии в лице изворотливых, жадных дельцов-венецианцев, Римского папы и страдавшего манией величия германского императора превратились в заклятых врагов. В них быстро развивалось почти психопатическое чувство ненависти к коварным грекам, пытавшихся обложить их со всех сторон. На Западе были уверены, что Мануил вынашивает зловещие планы в отношении изгнания латинов из Сирии и Палестины и восстановления восточного обряда в тамошних церквах. В итоге Венецианский конгресс 1177 г. сплотил против Ромейского царства всех ее западных врагов и стал угрозой не меньшей, чем сельчукский Иконийский султанат в Малой Азии, подстрекаемый императором Священной Римской империи. Враждебная коалиция, которой так боялся амбициозный василевс, все же образовалась, и оказавшаяся в изоляции Византия была окончательно вытеснена из Италии.
Внешняя ситуация резко обострилась. Зашевелились болгары и славяне на севере Балканского полуострова, восстали против византийского императора озлобленные сербы, которых пришлось вновь покорять. То и дело вспыхивали войны с воинственными венграми на Дунае. Все труднее стало сдерживать сепаратистские устремления армян, массово бежавших от сельчукских нападений и обосновавшихся на юге Малой Азии, в ставшей вновь ромейской Киликии и горах Тавра. Сами сельчуки признали власть Империи ромеев и согласились не делать набеги, но их султан, культурный, умный Кылыдж Арслан II, обласканный Мануилом и с величайшей пышностью принятый в Константинополе, со временем воспользовался доверчивостью василевса и завладел значительной частью подконтрольной ромеям территории, за которую теперь надо было вновь ожесточенно бороться. Это стало самой крупной ошибкой Мануила. Погрязнув в хитросплетениях западной политики, в интригах и мечтательных планах о союзе с ломбардскими городами и Папством, могущими, как ему казалось, помочь Византии утвердится в Италии и оказать противодействие притязаниям со стороны германских императоров, василевс проглядел новое усиление Иконийского султаната и недооценил силу его сопротивления в центральной Малой Азии, которую он во что бы то ни стало стремился вернуть. Его запоздалая, непродуманная и очень дорогостоящая попытка положить конец господству сельчуков привела к беде.
В то время, как в мае 1176 г. армия Фридриха Рыжебородого была наголову разгромлена объединенным ополчением лиги североиталийских городов, поддержанным византийским золотом, и надо было бы спешить пользоваться плодами этой долгожданной победы, огромная ромейская армия к концу лета выступила в грандиозный поход, но не Запад, а на Восток, на территорию сельчуков. Здесь она попала в засаду, была окружена во фригийских горах турками и уже 17 сентября полностью разгромлена, переходя через перевал