Еще будучи студентом, Ключевский написал свое первое исследование, посвященное Московской Руси. Это была его кандидатская диссертация «Сказания иностранцев о Московском государстве». Работа эта была сразу напечатана.
Ключевский учился под руководством С. М. Соловьева, но, кроме того, увлекался лекциями двух других своих профессоров – Ф. И. Буслаева по русской словесности и С. В. Ешевского по всеобщей истории. Большое влияние на него оказали мысли Щапова, сочинения которого как раз в это время начали появляться в печати.
Ключевский поступил в университет в год освобождения крестьян, в атмосфере начинавшихся реформ. Он ощутил это время как перелом в русской истории и был глубоко захвачен новыми веяниями. В связи с ними у него появилось стремление заново продумать весь предыдущий ход русской истории. Отсюда его живой интерес к социальной и экономической истории Древней Руси, истории сословий и истории крепостного права.
В 1867 году Соловьев, читавший лекции в Александровском военном училище по политической истории (всеобщей и русской), рекомендовал туда Ключевского репетитором для своего курса. Когда Соловьев перестал там преподавать, Ключевский был назначен лектором истории на его место.
В 1871 году Василий Осипович был избран преподавателем русской истории в Московскую духовную академию, а в 1872 году на московские Высшие женские курсы. В этом же году он защитил свою магистерскую диссертацию «Древнерусские жития святых как исторический источник». Вскоре после этого он начал писать свою главную монографию – «Боярская дума Древней Руси» (1882), его докторская диссертация.
Еще в 1879 году Ключевский был избран доцентом Московского университета, где вскоре занял место умершего Соловьева. По получении докторской степени он был избран профессором.
В 1889 году Ключевский был избран членом Академии наук по разряду историко-политических наук, а в 1900 году ординарным академиком, сверх штата, по русской истории и древностям.
В 1879 году Ключевский начал читать свой «Курс русской истории». Он сразу зачаровал своих слушателей и стал едва ли не самым любимым профессором в Московском университете. С. Ф. Платонов вспоминал впоследствии, как он, будучи студентом Петербургского университета, узнал от своих московских сверстников о первых шагах Ключевского в Москве.
На Ключевского постепенно обратили внимание в высших сферах Петербурга, включая царскую семью. В 1893 году ему было предложено прочесть курс политической истории тогдашнему наследнику престола великому князю Георгию Александровичу. По болезни он жил тогда в Абастумане.
Когда умер Александр III (1894), Ключевский прочел лекцию его памяти, восхваляя его как царя-миротворца за его внешнюю политику. Внутренней политики Александра III Ключевский не коснулся. Тем не менее радикальная группа студентов решила протестовать и освистала Ключевского на ближайшей его лекции.
Внутренней политике Александра III Ключевский не сочувствовал. В русском обществе ожидали, что новый царь Николай II будет склонен смягчить правительственную опеку. Некоторые земства составили адреса, в которых в осторожной форме выразили надежду, что им предоставлено будет право высказывать царю свои пожелания. Надежды эти не оправдались. На торжественном приеме представителей от сословий, дворянства, земства, городов и крестьянских обществ в ответ на приветствия Николай II назвал пожелания земских адресов «бессмысленными мечтаниями». Так был подчеркнут раскол между правительством и обществом. Этим положено было начало «освободительному движению», приведшему к падению самодержавия.
Когда после замечания царя о «бессмысленных мечтаниях» Кизеветтер пришел к Ключевскому, тот сказал: «Помяните мое слово: Николай – последний царь династии Романовых. Если у него будет сын, он уже царствовать не будет».
В июле 1905 года Ключевский был приглашен в Петергоф на совещания для выработки проекта Государственной думы. Заседания происходили под личным председательством Николая II. Ключевский неоднократно выступал на этих совещаниях, настаивая на необходимости дать широкое участие в выборах крестьянам: «Да избавит нас Бог от опасности, что в народном воображении восстанет мрачный призрак сословного царя».
Проект был опубликован в августе. Его прозвали Булыгинской думой (по имени министра внутренних дел Булыгина). Дума предполагалась совещательная и не удовлетворила радикалов.
Революционное движение продолжалось, и 17 октября 1905 года был опубликован Манифест о законодательной Думе. Одновременно с созданием Думы был преобразован Государственный совет. Половина мест на заседаниях его была предоставлена выборным членам. Выборы происходили по куриям. Одна из них была Академия наук и университеты. Ключевский участвовал в собрании выборщиков, но сам отказался баллотироваться.