Вторая половина XIV века отмечена последними попытками Европы взять реванш за разгром крестоносцев. В 1365 году папа Урбан V призвал к новому крестовому походу против «неверных». Подготовку к нему возглавил король Кипра Петр I. Летом 1365 года у берегов Кипра собралась армада парусников, галер и транспортных судов, на борту которых находились рыцари и воины из разных стран Европы. Были там и галеры ордена госпитальеров. Турки не сомневались, что главный удар будет нанесен по Сирии. Однако корабли крестоносцев направились в сторону Александрии, остававшейся одним из красивейших и богатейших городов Северной Африки. Город был взят приступом. Крестоносцы, среди которых особой алчностью и жестокостью отличались венецианцы, предали город огню и мечу. Защитники христианской веры с беспощадным варварством истребляли мирное население, не делая различия между мусульманами, христианами и евреями. Когда перегруженные богатой добычей корабли крестоносцев вернулись на Кипр, стало ясно, что любая попытка развить первый успех была обречена на неудачу. Большая часть крестоносного воинства дезертировала. Однако арабы и турки надолго запомнили безжалостную резню, устроенную крестоносцами в Александрии. Через 60 лет они захватили и опустошили Кипр. С падением Кипра с карты восточного Средиземноморья исчезло последнее латинское королевство. В итоге орден госпитальеров остался один на один с набиравшей силу державой турок-османов.
Через два года после разграбления Александрии госпитальеры предприняли успешную морскую экспедицию к берегам Сирии. Десант, высаженный с орденских галер, вернулся с богатой добычей. С этих пор морские набеги на города Леванта, Египта и Малой Азии стали совершаться регулярно. Рыцари поняли, что лучший способ борьбы с превосходящим по численности противником — внезапное нападение.
После того как монголы, потерпев поражение от мамелюков, обратились в ислам, ни о какой новой попытке освободить Святую землю не могло быть и речи. В дальнейшем военно-монашеские ордена ограничились налетами на мусульманское побережье и защитой берега Армянской Киликии. Орден госпитальеров провел несколько небольших кампаний против мамелюков, для которых магистр запросил на пять лет отряд из 1000 рыцарей и 4000 арбалетчиков. Действия этой армии должен был поддерживать флот из 60 галер, базирующийся на Родосе. Флот мог действовать по восемь месяцев в году. Магистр госпитальеров также надеялся найти новые торговые пути в Индию, идущие в обход Египта, что позволило бы нанести удар по экономике султаната. Столь сложная стратегия свидетельствует о высоком уровне военной мысли у госпитальеров, которые далеко ушли вперед по сравнению с тупой лобовой атакой рыцарского Средневековья. Но провести морскую блокаду Египта не представлялось возможным. Галеры могли плавать лишь при достаточно спокойном море, то есть летом. А летом запасы пищи и воды быстро портились. Летом также существовала угроза эпидемии, поэтому армия не могла долго оставаться на одном месте. Считаясь с этими реалиями, госпитальеры перенесли центр тяжести своих интересов с восточного Средиземноморья в Эгейское море. С 1375 года орден приступил к поддержке государств крестоносцев на территории Греции. Орден госпитальеров должен был собрать армию, состоявшую из 125 братьев из французских приорств, 108 из итальянских, 73 из иберских, 38 из английского и ирландского приорств, 32 из германского и богемского, 17 из венгерского и еще двух из Морен и Афин. Каждый рыцарь имел своих оруженосцев. Но полностью намеченное осуществить не удалось. Пришлось ограничиться небольшими вылазками по побережью Турции, которые лишь провоцировали противника. Поэтому операцию свернули в 1409 году.