Делами на Вологде в 1567–1569 гг. руководил «государев боярин» (член опричной Боярской думы) И. А. Бутурлин. Иван Грозный в грамотах называл его
Известно и об опричных казнях на Вологде весной 1569 г., а некоторые жертвы позднее были занесены в «синодик опальных» грозного царя. В списке синодика из Спасо-Прилуцкого монастыря отмечены какой-то «помяс» (мясник? –
Для возведения крепости был приглашён английский инженер Хэмфри Локк. Тогда же английские специалисты привлекались для широкомасштабного судостроения. По словам английского посла Джерома Горсея, в Вологде было построено 20 речных судов. В июне 1569 г. в Вологде велись тайные переговоры Ивана Грозного с английским послом Рандольфом. Со времени опричнины можно говорить о регулярных торговых контактах Вологды с Северной Европой.
Церковный центр Вологды был перенесён с Ленивой площадки к Соборной горке. Недалеко от неё был возведён деревянный государев дворец с домовой церковью «Богоотец Иоакима и Анны» (Анной звали бабку Ивана IV, мать Елены Глинской). В 1569–1571 гг. Вологда окончательно стала центром Вологодско-Пермской епархии. В 1571 г. территория её была расширена за счёт присоединения Двины, Каргополя и Ваги, ранее принадлежавших Новгородской кафедре. Следовательно, и объём денежных поступлений в архиерейскую казну возрос. Правда, после смуты эти города вновь были возвращены Новгородской епархии.
Организация чёрного духовенства, напомним, была укреплена введением по распоряжению царя института
В зиму 1566 г. в Вологде (дотоле сплошь деревянной) началось большое каменное строительство, а необходимую для него известь жгли в тотемской волости Уфтюге. Были снесены жилые строения в районе размещения «старой владычной слободы» на правобережье реки Вологды (Д. Е. Гневашев локализует её от церкви Зосимы и Савватия Соловецких до церкви Рождества Богородицы на Нижнем долу) – здесь поселились прибывшие из других городов каменщики, а ещё были складированы большие запасы камня и других стройматериалов. Построенный в камне Софийский собор имел придел во имя Иоанна Предтечи (соименного царю) и Фёдора Стратилата (небесный ангел его сына Фёдора). Софийский собор первоначально предполагалось назвать Успенским, а Софийский – это, возможно, выражение некоей преемственности с прежней новгородской церковной юрисдикцией Вологды (к дому Св. Софии). Впрочем, одна из первых соборных церквей Вологды новгородской юрисдикции тоже была Успенской. Противоположное мнение высказано А. А. Зиминым – он понимал наименование Софийский как резкое противопоставление опричной Вологды