Итак, к середине 1950-х годов музей имени Андрея Рублёва определился в поисках профиля. Для большинства специалистов стало ясно, что это должен быть в основе своей музей средневекового русского искусства. Архитектурный ансамбль – памятники бывшего Спасо-Андроникова монастыря и другие памятники средневековой русской культуры, собираемые и сохраняемые в музее, должны были дополнять, акцентировать «озвучивать», «очерчивать», помогать реализовывать основной профиль. В этот же период деятельности сотрудники музея предприняли и отчасти успешно реализовали первые шаги в сфере научной и выставочной деятельности.
Именно в этот период времени в защиту идеи по организации музея средневекового русского иконописного искусства подали голоса выдающиеся специалисты в области истории отечественной культуры: И.Э. Грабарь, В.Н. Лазарев, М.В. Алпатов, Б.А. Рыбаков, Б.П. Михайлов, а немногим позже Н.Н. Воронин, М.Н. Тихомиров, Л.В. Черепнин, Д.С. Лихачев и другие. Эти виднейшие представители отечественной науки и культуры в течение 1950-х годов внесли свою непосредственную лепту в дело становления первого отечественного музея древнерусского искусства, обращаясь с письмами в самые высокие инстанции, где излагались просьбы о придании музею указанного статуса.
Вследствие того, что музей древнерусского искусства имени Андрея Рублёва находился в системе Управления по делам архитектуры при Совете Министров РСФСР и не подходил к нему по своему профилю, постоянно возникало взаимное непонимание и недооценка значения создаваемого музея. Так, в мае 1951 года заместитель начальника Управления по делам архитектуры отказался подписать письмо председателю Комитета по делам культурно-просветительских учреждений при Совмине РСФСР с просьбой передать в музей имени Андрея Рублёва из краеведческих музеев древнерусских городов произведения древнерусского искусства, которые никогда не могли быть использованы в их экспозиции. Вместо того, чтобы помочь музею отреставрировать и привести в порядок здание белокаменного собора, управление не только не оказало нужного содействия, но Приказом за № 151 от 2 сентября 1951 года разместило в помещении музея отделы Охраны памятников и Главную инспекцию государственного архитектурного контроля РСФСР. Так оно заняло две большие комнаты, невероятно стеснив музей вместе с его коллекциями. Музею тогда принадлежала всего одна комната в двадцать квадратных метров. В дальнейшем управление, сделав перегородку, заняло юго-западный угол пристройки под свой архив, а в здание собора перевезло оборудование телефонной станции для будущего здания Управления и старый инвентарь. Инспекцией по государственной охране памятников архитектуры города Москвы было составлено несколько актов, требующих немедленного приостановления дальнейших попыток приспособить здание для целей не соответствующих назначению его, как памятника и как музея. Хотя первое было предусмотрено Постановлением Совмина СССР от 10 декабря 1947 года. Затем 18 ноября 1951 года в Совет Министров СССР от Совета Министров РСФСР за подписью председателя Черноусова поступило предложение: «Считая нецелесообразным дальнейшее существование музея им. Андрея Рублёва, так как не имеется реальных условий для его открытия, просим разрешить передать помещение музея республиканской специальной научно-реставрационной мастерской Управления по делам архитектуры РСФСР, а музей «упразднить». Ранее, в августе 1950 года распоряжением зам. начальника Управления по делам архитектуры В.Д. Голли была сделана попытка разместить республиканскую реставрационную мастерскую в северном приделе белокаменного собора. Совет Министров передал дело на рассмотрение в ЦК КПСС, где этот вопрос был рассмотрен у М.А. Суслова, после чего вопрос о ликвидации музея больше не возникал.
В этом аспекте очень любопытны архивные документы, отражающие напряженную ситуацию, сложившуюся вокруг проблемы развития музея к весне 1952 года. Так, член-корреспондент АН СССР В. Н. Лазарев, обращаясь с письмом в институт истории искусств Академии наук 26 марта 1952 года, писал: «В настоящее время в СССР не имеется такого музея, где бы были собраны воедино различные виды искусства Древней Руси. Обозрение закрытых фондов музеев… крайне затруднено, а порою они совершенно недоступны. В силу этого создаваемый музей им. А. Рублёва должен будет обогатить представления не только специалистов, но и широких народных масс о древнерусской художественной культуре».