Царь всех болезней. Биография рака

Но как это различие объяснить? Кнудсон предложил простой и красивый ответ. “Два, – говорил он, – любимое число генетиков”[849]. Каждая нормальная соматическая клетка человека несет по две копии каждой хромосомы, а следовательно, и по две копии каждого гена. В каждой такой клетке есть две нормальные копии так называемого гена ретинобластомы – RB. Кнудсон предположил, что для развития спорадической формы болезни мутации должны инактивировать обе копии RB. Неудивительно, что спорадические опухоли возникают в более позднем возрасте, ведь в одной и той же клетке должны независимо произойти минимум две мутации.

В случае наследственной ретинобластомы дети уже рождаются с дефектной копией RB, поэтому требуется лишь одно генетическое изменение, чтобы клетка это почувствовала и начала неуемно делиться. Таким образом, дети с семейной ретинобластомой изначально предрасположены к болезни, и рак у них развивается быстрее, что и наблюдал Кнудсон в статистических таблицах. Из своих исследований канцерогенеза он вывел гипотезу двойного удара[850]. Чтобы спровоцировать патологическое деление и тем самым вызвать рак, соответствующим генам требуются две мутации – двойной удар.

Гипотеза двойного удара прекрасно объясняла закономерности наследования ретинобластомы, но, казалось, противоречила изначальному пониманию молекулярных механизмов рака. Как мы помним, чтобы вызвать бесконтрольное деление клетки, гену src хватало одной мутантной копии. Почему же тогда RB требовались две?

Ответ крылся в функциях этих генов. Продукт src активирует процесс клеточного деления. Мутация в этом гене, как показали Рэй Эриксон и Хидэсабуро Ханафуса, создает белок, неспособный уняться, – гиперактивную, пашущую на износ киназу, которая провоцирует бесконечное деление. Продукт гена Кнудсона, RB, в норме, напротив, подавляет клеточное деление. Лишь полное выведение гена из строя – мутационным ударом по обеим копиям – разрешает бесконтрольное размножение клеток. Таким образом, RB представляет собой ген – супрессор опухолей, функциональную противоположность src, то есть онкоген, как назвал его Кнудсон. Сам генетик пояснял:

По всей видимости, в возникновении детского рака ключевую роль играют гены двух классов. Первые, онкогены, влияют посредством повышенной, аномальной активности. <…> Вторые же, антионкогены [или супрессоры опухолей], в онкогенезе рецессивны: рак возникает лишь тогда, когда обе нормальные копии удалены или изменены. Некоторые люди несут одну такую мутацию в зародышевой линии[851], а потому крайне подвержены опухолям: для их возникновения требуется лишь одна соматическая мутация. Некоторые дети, хотя и не несут в зародышевой линии такой мутации, могут заболеть раком в результате двух соматических мутаций[852].

Поразительно, что столь хитроумная и изящная гипотеза выросла из одних лишь статистических изысканий. Кнудсон не знал молекулярного воплощения вычисленных им антионкогенов, не смотрел на саму раковую клетку, пытаясь “увидеть” эти гены, не провел ни единого биологического эксперимента, чтобы изловить RB. Подобно Менделю, он имел дело с генами как статистическими сущностями. По словам Кнудсона, он судил о них “как судят о ветре по раскачиванию деревьев”.

В конце 1970-х Вармус, Бишоп и Кнудсон начали описывать основные молекулярные нарушения раковых клеток, учитывая координированную работу онкогенов и антионкогенов. Вызывающие рак гены, предположил Кнудсон, бывают двух сортов. “Позитивные” – типа src — это активированные мутациями версии нормальных клеточных генов. В нормальной клетке такие гены способствуют делению, но только тогда, когда она получает соответствующий сигнал. В мутантной же форме такие гены приходят в состояние постоянной гиперактивности[853], что влечет за собой бесконтрольное клеточное деление. Активированный протоонкоген, пользуясь сравнением Бишопа[854], подобен заевшей педали газа в машине. Клетка с такой неполадкой во весь опор несется вниз по пути деления, не в силах прекратить митозы.