Царь всех болезней. Биография рака

В 1989 году Вармус и Бишоп получили Нобелевскую премию за открытие клеточного происхождения ретровирусных онкогенов. На банкете в Стокгольме Вармус вспомнил свою литературную молодость и прочел отрывок из эпической поэмы “Беовульф”, где главный герой побеждал дракона, подытожив цитату так: “Мы не повергли нашего врага, раковую клетку, и, образно говоря, не оторвали ему ни единой клешни, – сказал Вармус. – В нашем славном приключении мы яснее разглядели чудовище и по-новому описали его клыки и чешую – и поняли, что раковая клетка, подобно Гренделю, просто искаженная версия нас самих”[844].

Ветер в деревьях

Свежий, здоровый ветерок, продирающийся сквозь хаос мира, словно острый, изящный резец скульптора…

Дэвид Лоуренс[845]

Открытия лета 1976 года решительно преобразовали биологию рака, вернув гены в центр внимания. Концепция протоонкогенов Харольда Вармуса и Майкла Бишопа стала первой убедительной и всеобъемлющей теорией канцерогенеза. Она объясняла, каким образом и радиация, и сажа, и сигаретный дым, и прочие совсем разные и на первый взгляд не связанные друг с другом факторы могут приводить к раку: все они вызывали мутации, активирующие предшественников онкогенов в клетке. Эта теория наконец придала смысл отмеченной Брюсом Эймсом взаимосвязи между канцерогенами и мутагенами: химические вещества, вызывающие мутации, провоцируют рак потому, что изменяют клеточные протоонкогены. Проясняла теория и загадку, почему один и тот же тип рака встречается, пусть и с очень разной частотой, как у курящих, так и у некурящих: потому что в клетках и тех, и других “прописаны” одинаковые протоонкогены, – но у курильщиков рак развивается гораздо чаще из-за мутагенного действия компонентов табачного дыма.

Но как же выглядели человеческие “гены рака”? Онковирусологи обнаружили src сперва в вирусах, а потом и в клетках, но наверняка по геному человека были разбросаны и другие протоонкогены.

Генетики могут “видеть” гены двумя способами. Первый из них – структурный, прямой: гены можно наблюдать как физические структуры, фрагменты ДНК, расположенные один за другим вдоль хромосом, – как представляли их Морган и Флемминг. Второй способ – функциональный, косвенный: гены можно представлять себе, как Мендель, по характеру наследования тех или иных черт. В период между 1970 и 1980 годами онкогенетики начали применять оба подхода к генам, ассоциированным с раком. Каждое отдельное наблюдение углубляло понимание механизмов канцерогенеза и подводило науку все ближе к постижению ключевых молекулярных нарушений, связанных с раком у людей.

Сначала ученым явилась структура – так сказать, анатомия опухолевого генома. В 1973 году, когда Вармус и Бишоп только приступали к исследованиям src, чикагскому гематологу Джанет Роули удалось увидеть “ген рака” в его физическом воплощении[846]. Роули изучала полные наборы хромосом, окрашенные специальными красителями, чтобы выявить хромосомные аномалии раковых клеток. Технику окрашивания хромосом – наполовину науку, наполовину искусство – она довела до совершенства. Однако искусство это выглядело жутким анахронизмом – примерно как роспись темперой в век цифровой печати. В эпоху, когда онкогенетики продвигались все глубже в освоении мира РНК, опухолевых вирусов и онкогенов, Роули упорно возвращала отрасль к ее корням – к голубым хромосомам Бовери и Флемминга. И будто бы этой архаики было мало, предметом своего исследования она избрала хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), знаменитое беннет-товское “нагноение крови”.

Исследования Роули основывались на работах двух патологов из Филадельфии. В конце 1950-х Питер Ноуэлл и Дэвид Хангерфорд обнаружили, что в клетках этой разновидности лейкоза одна из хромосом всегда короче, чем в нормальной клетке[847]. У человека соматические клетки содержат 46 парных хромосом, то есть 23 пары, и в каждой паре одна хромосома получена от отца, другая – от матери. Ноуэлл заметил, что в клетках ХМЛ у одной хромосомы из 22-й пары стабильно не хватает “головки”. Он назвал это нарушение филадельфийской хромосомой (Ph), в честь места, где его обнаружил. Однако ни Ноуэлл, ни Хангерфорд не смогли понять, откуда берется это нарушение и куда девается “отвалившаяся” часть.

Шагая по стопам филадельфийцев, Роули начала выслеживать такую обезглавленную хромосому в своих препаратах ХМЛ. Она раскладывала на обеденном столе тысячекратно увеличенные фотографии идеально окрашенных хромосом и напряженно всматривалась в них в поисках недостающего кусочка Ph. Наконец Роули обнаружила закономерность. Пропавшая часть 22-й хромосомы стабильно появлялась совсем в другом месте – прикрепленной к концу 9-й хромосомы. В то же время меньший кусок 9-й хромосомы крепился, наоборот, к 22-й. Подобное генетическое событие – обмен участками между двумя негомологичными хромосомами – назвали транслокацией.