Царь всех болезней. Биография рака

Темин к середине 1970-х тоже отказался от ретровирусной теории рака. Обнаружение им обратной транскрипции подорвало центральную догму клеточной биологии, однако особо не продвинуло понимание механизма канцерогенеза у людей. Темин узнал, что вирусные гены способны встраиваться в ДНК клетки-хозяина, но это не объясняло, как вирусы вызывают рак.

Столкнувшись с очередным расхождением между теорией и практикой, Темин выстроил новое смелое предположение – и опять на шаткой основе экспериментальных данных. Шпигельман и другие охотники за ретровирусами, подумал он, смешали аналогию с фактом, перепутали послание с посланцем. Вирус саркомы Рауса и в самом деле способен вызывать рак за счет внедрения своих генов в геном клетки. Но это доказывает лишь то, что генетические изменения способны вызывать рак. Темин предположил, что значение здесь имеет не сам вирус, а то послание, которое он приносит в клетку. Чтобы понять генезис рака, необходимо расшифровать послание, а не изловить гонца. Охотники за онкогенными вирусами должны вернуться под старый фонарь, но уже с новым вопросом: какой из вирусных генов запускает патологические митозы и какое отношение он имеет к собственным геномным изменениям клетки?

В 1970-х на поиски этого гена пустилось сразу несколько лабораторий. На счастье биологов, у ВСР пришлось выбирать всего из четырех. В Калифорнии, где находился мозговой центр исследований онковирусов, вирусологи Стив Мартин, Питер Фогт и Питер Дюсберг получили мутантов ВСР, которые нормально реплицировались, но утратили способность вызывать опухоли[837]. Это наводило на мысль, что в них нарушен именно ген, ответственный за опухолевую трансформацию. Проанализировав генетические изменения у таких мутантов, исследователи сумели привязать способность ВСР вызывать рак к конкретному гену, получившему название src (“сарк”) – сокращение от “саркомы”.

Итак, src был ответом на загадку Темина – онкогенным “посланием”, переносимым вирусом саркомы Рауса. Фогт и Дюсберг прицельно удаляли или инактивировали src и демонстрировали, что без него вирусы не стимулируют клеточное деление и не вызывают злокачественную трансформацию. Исследователи предположили, что src — уродливый ген, который ВСР приобрел когда-то в ходе эволюции и теперь протаскивал в нормальные клетки. Этот ген, способный вызывать рак, назвали онкогеном[838].

Функции src прояснило случайное открытие, сделанное в лаборатории Рэя Эриксона из Колорадского университета [839]. В начале 1960-х, когда Темин обнаружил ретровирусы, Эриксон был студентом-дипломником именно в Мэдисоне. Он также стал свидетелем открытия в Калифорнии гена src и с тех самых пор был одержим желанием выяснить его функцию. В 1977 году совместно с Марком Коллетом и Джоан Брюгге он серьезно взялся за дело. Как оказалось, src кодировал белок, основным занятием которого была игра в молекулярные пятнашки: он модифицировал другие белки, прикрепляя к ним небольшое химическое соединение – фосфатную группу[840]. В нормальных клетках ученые находили множество подобных фосфорилирующих ферментов, объединяемых в класс киназ. Вскоре стало ясно, что киназы играют роль внутриклеточных молекулярных переключателей. Прикрепление к белку фосфатной группы активировало его. Нередко одна киназа “включала” другую, а та – третью и так далее. С каждым новым шагом цепной реакции сигнал усиливался, так что в итоге одновременно активировалось множество молекулярных переключателей. Их совместная работа посылала клетке мощный внутренний сигнал сменить состояние – например, перейти к фазе деления.

Продукт гена src был прототипической, но безумно активной киназой: он фосфорилировал буквально все вокруг, без разбора активируя десятки молекулярных переключателей, и в том числе белки контроля клеточного цикла. Эта вирусная киназа в конце концов принуждала клетку перейти из неделящегося состояния к делению, провоцируя ускоренный митоз – типичный признак рака.

К концу 1970-х объединенными усилиями биохимиков и онковирусологов была разработана относительно простая модель src-трансформации клетки. Вирус саркомы Рауса вызывал рак за счет внедрения в куриные клетки гена src, кодирующего гиперактивную киназу. Вирусная Src-киназа запускала сигнальный каскад, побуждающий клетку беспрестанно делиться. Эта модель родилась в результате прекрасной, методичной и аккуратнейшей научной работы, однако без ретровирусов, вызывающих рак у людей, все эти исследования казались не очень-то актуальными для человеческой онкологии.