Царь всех болезней. Биография рака

Ледер ожидал, что все его поголовье трансгенных мышей выкосит рак, однако, к его удивлению, у онкомышей и рак оказался мышиным. Несмотря на закрепление в хромосомах агрессивного онкогена, у подопытных животных возникали лишь небольшие односторонние злокачественные опухоли, да и то уже ближе к концу жизни. Что еще удивительнее, у мышей рак возникал только после беременности. Напрашивалось предположение, что для полной трансформации клеток молочной железы помимо наследственных факторов требовались еще и располагающие средовые, такие как гормоны. “Активного гена myc, похоже, еще недостаточно для развития этих опухолей, – писал Ледер. – Будь его достаточно, мы ожидали бы однотипного двустороннего образования опухолевых масс в [молочных] железах у всех пяти животных с раком. Однако наши результаты наводят на мысль хотя бы о двух дополнительных условиях. Одно из них, вероятно, последующее трансформирующее событие. <…> Второе – связанный с беременностью гормональный фон, что пока еще только предполагается на основании этих первых исследований”[881].

Для исследования роли других онкогенов и средовых факторов Ледер создал вторую линию онкомышей, у которых в хромосомах клеток молочной железы работали два активированных протоонкогена, ras и myc[882]. В считаные месяцы у грызунов развились множественные опухоли молочной железы. Так удалось частично преодолеть гормональное условие. Однако у мышей по-прежнему возникали лишь отдельные отчетливо различимые клоны раковых клеток. У каждой особи мощнейшие онкогены – активированные ras и myc – получали миллионы клеток молочной железы, однако настоящие опухоли давала лишь пара дюжин.

И все же это были знаковые, эпохальные эксперименты: у животных научились искусственно вызывать рак. “Генетика рака, – вспоминал биолог Клифф Табин, – преодолела очередной рубеж. Теперь она имела дело не только с генами, путями и модельными очагами деления в лабораторной культуре, а с настоящими опухолями, растущими в теле животного” [883]. Давние придирки Пейтона Рауса – будто никто никогда не сумел вызвать рак в живом организме, изменив клеточные гены, – наконец-то утратили смысл.

Характерные черты рака

Я не хочу достичь бессмертия своими творениями.

Я хочу достичь бессмертия, не умирая.

Вуди Аллен[884]

Шныряя по клеткам вивария Гарвардской медицинской школы, онкомышь Филипа Ледера носила на своих маленьких лапках огромное научное значение. В ее тельце воплотилась зрелость онкогенетики: ученые создали настоящую, “живую” опухоль – уже не абстрактный очаг роста в чашке Петри – целенаправленными манипуляциями с генами ras и myc в организме животного. Однако эксперимент Ледера поднимал дальнейшие вопросы по генетике рака. Рак – это не простая “шишка”, масса опухолевых клеток в теле. Эта болезнь перемещается, развивается, вторгается в новые органы, разрушает другие ткани и сопротивляется лекарствам. Активация даже двух сильнодействующих протоонкогенов не сумела воспроизвести во всех клетках полный набор опухолевых черт. Достижения генетики, без сомнения, осветили многие аспекты происхождения рака, однако не меньше еще предстояло понять.

Если двух онкогенов не хватало для создания полной картины рака, то сколько же тогда активированных протоонкогенов и инактивированных опухолевых супрессоров было необходимо? Что нужно было сделать с геномом, чтобы превратить нормальную клетку в опухолевую? В случае с человеческим раком на эти вопросы невозможно ответить экспериментально. В конце концов, нельзя же намеренно “создавать” рак у людей, чтобы отслеживать активацию и инактивацию генов. Однако ответы можно искать с помощью ретроспективного подхода. В 1988 году клиницист Берт Фогельштейн из балтиморской Медицинской школы Джонса Хопкинса задался целью определить количество генетических изменений, необходимое для злокачественной трансформации у человека. Вопрос этот в том или ином варианте занимал Фогельштейна уже почти 20 лет.