Царь всех болезней. Биография рака

Пока Берт Фогельштейн описывал медленное шествие рака от мутации к мутации, онкобиологи изучали функции этих мутаций. Они знали, что значимые для развития рака изменения либо активируют протоонкогены, либо инактивируют антионкогены. Ключевой патологический признак рака – нерегулируемое деление, однако раковые клетки не просто делятся, они еще и мигрируют по телу, разрушая другие органы и ткани и колонизируя отдаленные структуры. Чтобы понять синдром рака во всей его полноте, биологам нужно было увязать генетические нарушения со всеми гранями сложного патологического поведения раковых клеток.

Гены кодируют белки, а те часто работают как миниатюрные молекулярные переключатели, активирующие другие белки и инактивирующие третьи, которые тоже могут включать и выключать молекулярные машины внутри клетки. Для любого такого белка можно набросать принципиальную схему действия: белок А включает белок Б, который включает белок В и выключает белок Г, а тот, в свою очередь, включает белок Д – и так далее. Такой молекулярный каскад называется сигнальным путем того или иного белка[887]. В клетках постоянно работает множество подобных путей, передающих сигналы внутрь клетки и из нее, чтобы обеспечивать ее функционирование во взаимосвязи с окружением и в актуальных условиях среды.

Как выяснили онкобиологи, продукты протоонкогенов и генов-супрессоров сидят в ключевых узлах сигнальных путей. Например, белок Ras активирует Мек, а тот активирует Erk, который еще через несколько промежуточных звеньев ускоряет деление клетки. Сигнальный путь Ras/Mek/Erk в нормальной клетке жестко регулируется, а значит, строго контролируется и клеточное деление. В раковой же клетке активированный Ras постоянно стимулирует Мек, а тот непрерывно подстегивает Егк, что выливается в бесконтрольное клеточное деление – патологический митоз.

Однако активированный сигнальный путь Ras не только ускоряет клеточное деление, а, пересекаясь с другими путями, определяет и иные особенности поведения раковой клетки. В 1990-х Джуда Фолкман, хирург-клиницист из Бостонской детской больницы, показал, что некоторые активированные сигнальные пути раковой клетки, в том числе и Ras, стимулируют рост кровеносных сосудов вблизи опухоли. Коварно инициируя развитие вокруг себя сосудистой сети, опухоль обзаводится собственным источником питания, а потом разрастается вокруг этих сосудов гроздьями, похожими на виноград. Фолкман назвал этот феномен опухолевым ангиогенезом[888].

Стэн Корсмейер, гарвардский коллега Фолкмана, обнаружил в раковых клетках активацию других сигнальных путей, связанную с мутантными генами, которые еще и делают злокачественную клетку невосприимчивой к сигналам программируемой клеточной смерти (апоптоза)[889]. Некоторые сигнальные пути позволяют раковым клеткам обретать подвижность и передвигаться из одной ткани в другую, образуя метастазы. Активируются и такие генетические каскады, которые повышают выживаемость клетки во враждебной среде, и когда злокачественные “посланцы” разносятся с кровью в другие органы, они не отторгаются и не уничтожаются средой, для них не предназначенной.

Короче говоря, рак оказался не просто генетическим заболеванием, а пронизанным генетикой насквозь. Генетические аномалии управляют всеми аспектами поведения раковой клетки. Мутантные гены поддерживают жизнь рака, каскадами рассылая по клетке аномальные сигналы, которые повышают ее выживаемость, ускоряют деление, придают подвижность и способность обрастать сосудистой сетью, поставляющей питание и кислород.

Примечательно, что все эти сигнальные каскады организм эксплуатирует и в обычных условиях, рутинно, просто при раке их работа искажена. “Гены подвижности”, активированные в раковых клетках, – это те же гены, что обычные клетки задействуют, когда им надо двигаться по телу: например, когда иммуноциты устремляются к очагу инфекции. Опухолевый ангиогенез эксплуатирует те же сигнальные пути, что обеспечивают наращивание сосудистой сети для заживления ран. Ничего принципиально нового, ничего инородного. Жизнь раковой опухоли не что иное, как искаженное и сокращенное повторение жизни организма, патологическое отражение нашего собственного существования. Сьюзен Зонтаг предостерегала от перегрузки болезни метафорами. Но это не метафора. До самых глубин своей молекулярной природы раковые клетки – гиперактивные, неимоверно живучие, вздорные, плодовитые и изобретательные копии нас самих.