Царь всех болезней. Биография рака

Фогельштейна вдохновили наблюдения, сделанные Георгиосом Папаниколау и Оскаром Ауэрбахом в 1950-х. И тот, и другой, работая с разными видами рака, обратили внимание на то, что рак не возникает на ровном месте, непосредственно из нормальной клетки. Как правило, к своему появлению на свет он подбирается медленно, преодолевая дискретные переходные стадии между полностью нормальной и откровенно злокачественной клеткой. Еще за десятилетия до достижения раком шейки матки его неистовой, инвазивной фазы в тканях можно заметить характерные скопления предраковых клеток, делающих первые шаги в зловещем марше к раку. (Мазок Папаниколау как раз и преследует цель выявить и ликвидировать эти предраковые изменения, пока патология не стала злокачественной.) Точно так же и Ауэрбах отмечал, что в легких курильщиков предраковые клетки появляются задолго до самих опухолей. Рак толстой кишки тоже претерпевает в своем развитии серию постепенных изменений от неинвазивной доброкачественной аденомы до высокоинвазивной карциномы.

Фогельштейн решил исследовать этот процесс как раз на примере рака толстой кишки. Он собирал коллекцию образцов измененных тканей от пациентов с разными стадиями болезни. Выбрав комплекс из четырех связанных с раком генов человека[885] – как онкогенов, так и онкосупрессоров, – он оценивал их активацию или инактивацию на каждой клинической стадии.

Зная о гетерогенности любого рака, можно было бы наивно предположить, что у каждого пациента выявится собственная последовательность генетических изменений и уникальный набор мутантных генов. Фогельштейн обнаружил в образцах рака толстой кишки поразительно устойчивые закономерности: у множества пациентов переходы между одними и теми же стадиями болезни сопровождались одинаковыми изменениями генома. В раковых клетках гены активировались или инактивировались отнюдь не случайным образом. Переход от предраковых состояний к злокачественному инвазивному недугу в точности коррелировал со стереотипной последовательностью активаций и инактиваций генов.

В 1988 году Фогельштейн писал в New England Journal of Medicine: “Параллельно с клинической прогрессией опухоли у больных накапливаются четыре молекулярных изменения. <…> В самом начале неопластического процесса одна из кишечных клеток, видимо, начинает обгонять соседок в интенсивности деления и создает маленькое доброкачественное новообразование. Во время размножения [этих] клеток часто мутирует ген ras. И наконец, потерю генов – супрессоров опухолей <…> можно ассоциировать с перерождением аденомы в типичную карциному”[886].

Поскольку в 1988 году Фогельштейн сознательно выбирал четыре гена, активность которых проверял в образцах, он не мог подсчитать общее количество генов, необходимых для абсолютного торжества злокачественности. (Технологий, позволяющих провести подобный анализ, ему пришлось бы дожидаться 20 лет.) Тем не менее он показал постепенность генетического перехода от стадии к стадии. Папаниколау и Ауэрбах описали патологические изменения, сопровождающие развитие рака, как многоступенчатый процесс неуклонного продвижения от первичных доброкачественных нарушений к инвазивному раку. Фогельштейн, в свою очередь, продемонстрировал, что генетическое развитие рака идет по тому же многоступенчатому сценарию.

Знать это было отрадно. За 10 лет, с 1980 по 1990 год, в человеческом геноме обнаружили не меньше сотни протоонкогенов и онкосупрессоров, и это изобилие порождало тревожный вопрос: если геном человека так напичкан зловещими генами, только и ждущими возможности одним щелчком столкнуть клетку на роковую дорожку, то почему тогда у людей ежеминутно не появляется то тут, то там какая-нибудь новая опухоль?

Онкогенетики уже знали два ответа на этот вопрос. Во-первых, протоонкогены активируются за счет мутаций, а мутация – не столь уж частое событие. Во-вторых, гены – супрессоры опухолей должны инактивироваться, однако в каждой клетке обычно есть по две их копии, а значит, для полной блокировки их функции необходимы две независимые мутации, что случается еще реже. Фогельштейн же дал третий ответ. Активация или инактивация какого-то одного гена служит лишь первым шагом в направлении канцерогенеза. Рак рождается медленно, постепенно, переживая в своем “зародышевом” развитии множество мутационных событий в разных генах. Выражаясь языком генетики, наши клетки не сидят на краю пропасти, в которой их караулит рак. Они приближаются к пропасти издалека, за шагом шаг.