Царь всех болезней. Биография рака

В конце 1980-х из прошлого вынырнуло еще одно направление исследований, принеся с собой щедрый урожай связанных с раком генов. Со времен заметки де Гувеа о бразильской семье с наследственной ретинобластомой генетики обнаружили еще несколько семей, передававших рак с генами. Истории этих семей были сходны, в том числе по трагичности: рак преследовал их из поколения в поколение, возникая у кого-то из родителей, детей и внуков. Во всех историях особенно ярко выделялись две черты. Во-первых, генетики заметили, что спектр рака в этих семьях довольно-таки ограничен и стереотипен: в каких-то семьях постоянно встречался рак толстой кишки и яичников, в других – молочной железы и яичников, в третьих – саркомы, лейкозы и глиомы. Во-вторых, в разных семьях часто повторялись одни и те же закономерности заболеваемости, наводя на мысль об общем генетическом синдроме. При синдроме Линча, который впервые описал выдающийся онколог Генри Линч у семьи из Небраски, из поколения в поколение переходят опухоли толстой кишки, яичников, желудка и желчевыводящих путей. При синдроме Ли – Фраумени встречаются саркомы костей и внутренних органов, лейкозы и опухоли мозга.

С помощью продвинутых методов молекулярной генетики исследователи 1980-1990-х сумели клонировать и определить часть этих опухолеродных генов. Многие из тех, что приводили к семейным формам рака, подобно RB, оказались супрессорами опухолей (хотя иногда виновниками выступали и онкогены). Наследственные синдромы вообще встречались крайне редко. Однако порой генетические изменения, предрасполагающие к раку, оказывались представленными в популяции относительно широко. Пожалуй, самым поразительным из таких открытий стал мутантный ген BRCA1, связь которого с раком заподозрила генетик Мэри Клэр-Кинг, а подтвердила группа Марка Сколника из фармкомпании Myriad Genetics. Мутации этого гена сильно повышают риск развития рака молочной железы и яичников и в некоторых популяциях встречаются у 1 % женщин, что делает его одним из самых распространенных генов, связанных с раком у людей (мы еще вернемся к нему чуть позже).

Таким образом, в начале 1990-х открытия в области биологии рака преодолели разрыв между куриными опухолями Рауса и истинно человеческим раком. Однако ревнители чистоты жанра продолжали выражать недовольство. Призрак Роберта Коха все еще преследовал генетическую теорию рака. Кох постулировал, что признать того или иного агента причиной болезни можно только при соблюдении трех условий: он присутствует в больном организме; его можно выделить из больного организма; он воспроизводит ту же болезнь у вторичного хозяина при перенесении из больного организма. Онкогены удовлетворяли двум первым критериям: их находили в раковых клетках и выделяли оттуда же. Однако никто еще не показал, что “ген рака” сам по себе способен вызвать настоящую опухоль у животного.

В середине 1980-х серия интересных экспериментов позволила онкогенетикам зафиксировать выполнение последнего условия Коха. В 1984 году биологи, работавшие со стволовыми клетками, изобрели методику, позволявшую вводить чужеродные гены в мышиный эмбрион на самых ранних стадиях развития и выращивать из такого модифицированного эмбриона взрослую мышь. Таким образом, появилась возможность получать трансгенных мышей с одним или несколькими целенаправленно и перманентно измененными генами, и онкогенетики за нее ухватились. В числе первых генов, модифицированных в таких мышах, оказался и c-myc, онкоген, обнаруженный в клетках лимфомы.

Используя технологию мышиного трансгенеза, группа Филипа Ледера из Гарварда хитроумно изменила у мышей c-myc, заставив его избыточно экспрессироваться не во всем организме, а только в молочной железе[879]. (Ген myc нельзя перманентно активировать во всех клетках, иначе эмбрион превратится в шар из беспрестанно делящихся клеток, а потом погибнет, подчиняясь непонятному пока механизму. Изучить гиперэкспрессию myc в живой мыши можно было, лишь ограничив его активацию пределами отдельной ткани. А раз лаборатория Ледера изучала рак молочной железы, то он и выбрал именно эту ткань.) Ледер образно назвал полученных им животных онкомышами и в 1988 году запатентовал их[880]. Так мыши стали первым запатентованным животным в истории.