Царь всех болезней. Биография рака

В вайнбергской лаборатории выделением RB занимался Стив Френд. Веселый молекулярный генетик с медицинским образованием, наделенный бодрым умом и непринужденностью в общении, Френд как-то упомянул Дрые на конференции, что тоже интересуется RB. В отличие от Дрыи, работавшего с постоянно пополняемой коллекцией опухолевых тканей, Френд собирал нормальные клетки, в которых ген RB был цел и невредим. Подход Френда состоял в том, чтобы определить все гены в нормальных клетках сетчатки, а потом выявить, какой из них будет поврежден при ретинобластоме, – то есть он двигался по исследовательскому пути навстречу Дрые.

Для Дрыи было очевидно, что их подходы идеально дополняют друг друга. Он определил участок ДНК, которого нет в опухолях. Так, может, Френд с Вайнбергом теперь сумеют вытащить из нормальной клетки целый, полноразмерный ген? В 1985-м исследователи обрисовали контуры сотрудничества, и однажды утром Дрыя взял зонд НЗ-8 и практически перебежал мост Лонгфелло, тогда уже ставший главной магистралью онкогенеза, чтобы вручить этот важнейший инструмент коллеге в Институте Уайтхеда.

Френду не потребовалось много времени, чтобы с помощью все той же гибридизации ДНК отловить и выделить нормальный ген, связавшийся с зондом НЗ-8. Изолированный ген, как и ожидалось, обитал на 13-й хромосоме. Проверив ген в своей коллекции опухолевых образцов, Дрыя обнаружил ровно то, что предположил Кнудсон более 10 лет назад: у всех клеток ретинобластомы неисправными были обе копии этого гена – “двойной удар”, – тогда как у нормальных клеток обе были полноценными. Ген, выделенный Френдом, без всяких сомнений, оказался RB.

В октябре 1986 года Френд, Вайнберг и Дрыя опубликовали результаты в журнале Nature. Статья прекрасно, словно инь и ян, дополняла предыдущий материал Вайнберга о гене ras: выделение активированного протоонкогена (ras) и выявление антионкогена (RB). “Пятнадцать лет назад, – писал Вайнберг, – Кнудсон обеспечил теоретическую базу генеза ретинобластомы, предположив, что для развития опухоли требуется как минимум два генетических события. <…> Мы выделили [человеческий ген], по всей видимости, представляющий собой один из примеров подобных генов”[874] – супрессоров опухолей.

Функции RB в нормальных клетках и по сей день остаются загадкой. Как оказалось, название этому гену дали не совсем подходящее. “Ген ретинобластомы” мутирует не только в случае редкой глазной опухоли у детей. В начале 1990-х, проверив выделенный Дрыей, Френдом и Вайнбергом ген в клетках множества Других типов рака, исследователи обнаружили, что он поврежден еще и при раке легких, костей, пищевода, молочной железы и мочевого пузыря[875]. Подобно гену ras, он экспрессируется практически в любой делящейся клетке – и инактивирован при множестве злокачественных состояний. А значит, название “ген ретинобластомы” умаляет его доблесть, недооценивая глубину влияния на клеточную судьбу.

Ген ретинобластомы кодирует белок с одноименным названием, Rb, имеющий глубокий молекулярный “карман”. Главная его функция состоит в том, чтобы связывать особые белки, не позволяя им активировать деление клетки[876]. Когда клетка решает, что настало время делиться, она присоединяет к Rb фосфатную группу: этот молекулярный сигнал инактивирует его и заставляет высвободить заблокированные белки. Таким образом, Rb выступает в роли привратника клеточного деления, открывающего шлюзы каскадов ключевых молекулярных сигналов всякий раз, как деление активируется, и плотно запирающего шлюзы, когда деление завершено. Мутации в гене RB выводят из строя эту функцию, поэтому в раковой клетке шлюзы открыты все время, и она не может прекратить размножаться.

Клонирование ras и RB – онкогена и онкосупрессора – стало переломным моментом в генетике рака. С 1983 по 1993 год у человека выявили множество других онкогеновиант и онкогенов myc, neu, fos, ret, akt (онкогены иTP₅₃, VHL, АРС(онкосупрессоры)[877]. Ретровирусы, случайные переносчики онкогенов, отошли на задний план. Теория Вармуса и Бишопа – что онкогены представляют собой активированные гены нормальных клеток – была доказана для многих форм рака. Широко применимой к раку оказалась и теория двойного удара – что гены-супрессоры должны инактивироваться в обеих сестринских хромосомах. Постепенно вырисовывалась общая концепция канцерогенеза. Раковая клетка в ней представала сломанной, взбесившейся машиной, в которой онкогены выступают заевшей педалью газа, а супрессоры – отка-завшими тормозами[878].