Царь всех болезней. Биография рака

Во-первых, злокачественные клетки бесконтрольно размножаются благодаря накоплению изменений в ДНК. Мутации активируют протоонкогены и инактивируют гены – супрессоры опухолей, тем самым выводя из строя педали газа или тормоза, работающие во время нормального клеточного деления. Чтобы избирательнее атаковать раковые клетки, можно было бы целиться именно в гиперактивные гены, щадя при этом их нормальных, регулируемых предшественников.

Во-вторых, белковые продукты протоонкогенов и генов-супрессоров, как правило, регулируют ключевые перекрестки внутриклеточных сигнальных путей. Раковые клетки делятся и растут из-за повышенной или заблокированной сигнализации по этим критически важным сетям. В нормальных клетках работают те же самые пути, но они строго регулируются. Таким образом, вторым уязвимым местом раковой клетки могла бы быть ее зависимость от постоянно активированных сигнальных путей.

В-третьих, беспрестанные циклы мутаций, отбора и выживания создают раковую клетку, которая, помимо бесконтрольного роста, приобретает еще несколько свойств. К ним относятся способности уклоняться от клеточной гибели, метастазировать и стимулировать рост кровеносных сосудов. Эти “характерные особенности рака” тоже не изобретаются злокачественными клетками, а появляются как искажения процессов, заложенных в нормальную физиологию организма. Приобретенная зависимость раковых клеток от этих процессов могла бы служить третьей терапевтической мишенью.

Таким образом, главная задача новейшей онкологии состояла в том, чтобы среди безбрежного моря сходных черт нормальной и раковой клетки найти тонкие различия в генах, сигнальных путях и приобретенных способностях – и послать отравленную стрелу прямо в эту новую пяту.

Но одно дело – выявить ахиллесову пяту, а совсем другое – придумать оружие, которым ее удастся поразить. До самого конца 1980-х ни одно лекарство не могло обратить активацию онкогенов или инактивацию супрессоров. Даже тамоксифен, самый специфичный противораковый препарат из известных на тот день, просто играет на зависимости определенных типов клеток рака молочной железы от эстрогена, а не прямо инактивирует какой-нибудь онкоген или включенный им сигнальный путь. Поэтому неудивительно, что открытие в 1986 году первого лекарства, нацеленного на сам онкоген, моментально всколыхнуло онкологию. Хотя лекарство это во многом обнаружили по счастливой случайности, самого факта, что такая молекула существует, хватило для запуска масштабной, растянувшейся на десятилетие охоты за препаратами.

Болезнью, оказавшейся на том ключевом перекрестке онкологии, была еще одна редкая разновидность лейкемии – острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ). Впервые описанный как отдельная форма острого миелоидного лейкоза у взрослых в 1950-х, ОПЛ выделяется тем, что его отчаянно делящиеся клетки еще и недозрелые. Нормальные лейкоциты, развиваясь в костном мозге, проходят несколько стадий созревания, пока не превратятся в полностью функциональные клетки. На одной из таких промежуточных стадий клетка называется промиелоцитом и представляет собой “подростка”, почти готового превратиться в зрелый лейкоцит. ОПЛ характеризуется злокачественной пролиферацией именно таких, не завершивших дифференцировку, клеток. В норме промиелоциты уже носят в себе гранулы с токсическими ферментами – арсенал, который взрослые клетки применяют для уничтожения вирусов, бактерий и паразитов. При ОПЛ кровь переполняется промиелоцитами с таким ядовитым грузом, поэтому патологическое деление здесь несет двойную угрозу. Эти капризные и взбалмошные клетки способны в любой момент высвободить ядовитые гранулы в кровь, вызвав тем самым обширные кровотечения или септическую реакцию. Если при большинстве видов рака клетки отказываются прекратить размножаться, то при ОПЛ они еще и отказываются взрослеть.

С начала 1970-х ученые пытались найти препараты, которые заставляли бы такие недоразвитые клетки дозревать. На ОПЛ испробовали десятки химических веществ, но только ретиноевая кислота — окисленная форма витамина А – дала в пробирке заметные результаты. Вся беда, однако, состояла в том, что кислота оказалась средством ненадежным: одна ее порция стимулировала созревание клеток ОПЛ, а вторая не действовала вообще. Разочарованные мимолетными проблесками обнадеживающего результата, химики и биологи отказались от этой затеи.