Царь всех болезней. Биография рака

Летом 1985 года во Францию приехала группа исследователей лейкемии из Китая, чтобы встретиться с Лораном Дего, гематологом парижской больницы Сен-Луи, давно интересующимся ОПЛ[917]. Китайская группа, возглавляемая Чжэньи Ваном, лечила пациентов с ОПЛ в больнице Жуйцзинь, крупном городском клиническом центре Шанхая. И Ван, и Дего испробовали стандартные химиопрепараты, призванные подавлять деление клеток, но добиться ремиссии у своих пациентов не смогли. Оба клинициста твердили, что им нужна новая стратегия борьбы с этим капризным смертельным недугом. Оба все время мысленно возвращались к незрелости клеток ОПЛ и к заброшенным поискам агента их дозревания.

Ван и Дего знали, что ретиноевая кислота существует в виде двух близких молекулярных форм – изомеров: по составу они одинаковы, однако немного различаются пространственным расположением атомов и совершенно по-разному ведут себя в молекулярных реакциях. Из ^z/c-ретиноевой и транс-ретиноевой кислот интенсивнее исследовали первую форму, и именно она давала нестойкий, переменчивый результат. Ван и Дего гадали, не окажется ли m/ишс-ретиноевая кислота настоящим фактором созревания. Не мог ли непредсказуемый ответ в старых экспериментах объясняться тем, что в каждой порции препарата содержалось малое, но всегда разное количество транс-формы?

Ван, обучавшийся во французском иезуитском колледже в Шанхае, говорил по-французски отрывисто, с сильным акцентом. Опрокинув все лингвистические и географические барьеры, два гематолога наметили план международного сотрудничества. Ван знал фармацевтическую фабрику под Шанхаем, которая могла выпускать чистую шрцл/с-ретиноевую кислоту, без примеси цис-изомера. Он планировал испытать ее на пациентах с ОПЛ в больнице Жуйцзинь. Группа Дего в Париже должна была присоединиться после первого раунда китайских испытаний и дополнительно проверить стратегию на французских пациентах.

В 1986 году Ван начал исследования с 24 пациентами. У 23 из них наблюдался поразительный ответ. Лейкозные промиелоциты в крови больных бойко вызревали, превращаясь в лейкоциты. “Ядро увеличивается, – писал Ван, – в цитоплазме становится меньше первичных гранул. На четвертый день культивирования образуются миелоциты, содержащие типичные, или вторичные, гранулы, <…> [показатель развития] абсолютно зрелых миелоцитов”[918].

Затем произошло кое-что неожиданное: достигнув зрелости, опухолевые клетки начинали массово вымирать. У некоторых пациентов клеточные дифференцировка и гибель развивались так бурно, что костный мозг сперва переполнялся созревающими промиелоцитами, а затем на протяжении нескольких недель медленно пустел по мере того, как раковые клетки вызревали и запускали ускоренную программу собственной гибели. Резкая дифференцировка раковых клеток приводила к краткосрочным нарушениям метаболизма, которые удавалось регулировать медикаментозным путем. Помимо этого, единственным типичным побочным эффектом транс-ретиноевой кислоты было пересыхание во рту, ну и изредка у кого-то появлялась сыпь. Ремиссии, полученные этой формой витамина А, длились недели, а часто и месяцы.

Однако ОПЛ возвращался – обычно через три-четыре месяца после завершения курса ретиноевой кислоты. Тогда парижская и шанхайская группы попробовали сочетать кислоту со стандартными химиопрепаратами, и это продлевало ремиссию еще на несколько месяцев. У 3/4 пациентов ремиссии растягивались вначале на год, а потом и на пять лет. В 1993 году Ван и Дего пришли к выводу, что у 75 % их пациентов после лечения комбинацией шрцлс-ретиноевой кислоты и стандартной химиотерапии болезнь не возвращалась никогда – показатель, неслыханный для ОПЛ.

Биологам понадобилось еще 10 лет, чтобы объяснить поразительные шанхайские результаты на молекулярном уровне. Путь к разгадке указала элегантная работа той самой Джанет Роули, цитолога из Чикаго. В 1984 году Роули нашла в хромосомах клеток ОПЛ уникальную транслокацию: фрагмент гена из 15-й хромосомы сливался с фрагментом другого гена из 17-й[919]. В результате получался рабочий химерный онкоген, вызывающий активное деление промиелоцитов и блокирующий их созревание, что и создавало симптоматику ОПЛ[920].

Через четыре года после начала шанхайских клинических исследований Вана, в 1990 году, независимые группы исследователей из Франции, Италии и США сумели выделить и изучить виновника. Они обнаружили, что продукт этого онкогена плотно связывается с ш/мл/с-ретиноевой кислотой, тут же лишаясь возможности отдавать клеткам ОПЛ свои распоряжения, что и объясняет стремительные и стойкие шанхайские ремиссии.

Шанхайское открытие будоражило воображение: m/w/c-ретиноевая кислота стала воплощением давней мечты молекулярной онкологии – лекарством, воздействующим на конкретный онкоген. Однако оживала мечта задом наперед: вначале Ван и Дего наткнулись на эту молекулу в результате вдохновенной догадки, а уже потом биологи обнаружили, что она нацелена непосредственно на онкоген.