Пока на Казанском престоле сидел один из злейших врагов Москвы, крымский царевич Сафа-Гирей, русские пределы с этой стороны испытывали постоянные тревоги и подвергались частым набегам Казанских татар. Эти хищники, подобно своим крымским соплеменникам, старались как можно более захватывать пленников, которых обращали в рабство. Многие тысячи мужчин и женщин русских томились в казанской неволе, обремененные тяжелыми работами на своих владельцев, или отправлялись для той же цели в Среднюю Азию, будучи покупаемы восточными торговцами на казанских рынках. Во время Иоанновой юности мы видим целый ряд русских походов на Казань с целью свергнуть Сафа-Гирея и восстановить зависимые отношения Казани к Москве. Весною 1545 гoдa отправлены были на Казань три судовые рати: главная Волгою, другая из Вятки по рекам Вятке и Каме, третья из Перми также по Каме. Первые две рати сошлись в один день под Казанью, повоевали ее окрестности, побили много казанцев и благополучно воротились назад. А третья опоздала, и, пришедши под Казань, уже не застала там товарищей; поэтому потерпела поражение. Однако вследствие прихода русских хан стал подозревать многих казанских вельмож в измене и начал их казнить, что повело к возмущению. Партия Московская поднялась против Крымской и выгнала Сафа-Гирея. По ее просьбе Московское правительство вновь посадило в Казани касимовского хана Шиг-Алея. Но последний на сей раз продержался там не более одного месяца и едва успел спастись бегством, потому что Крымская партия опять взяла верх и снова посадила Сафа-Гирея с помощью ногайских татар. Это было в 1546 году… Зимою следующего года сам Иоанн выступил против казанцев; но сей его первый личный поход окончился неудачею. Едва они миновали Нижний Новгород, как наступила сильная оттепель, многие пушки и пищали провалились на Волге в реку, много людей потонуло. Иоанн с великим огорчением вернулся назад. Несколько отрядов, однако, послано было под Казань под начальством князей Димитрия Бельского и Симеона Микулинского с Шиг-Алеем. Они вновь повоевали ее окрестности и воротились, а казанцы потом отомстили набегом на область Галича Мерского или Северного.