В погоне за памятью. История борьбы с болезнью Альцгеймера

Добросовестная наука исходит из фундаментального принципа, что в ней нет места слепой вере. Вот почему молодым ученым постоянно напоминают, что нельзя говорить «я уверен» – надо говорить «я думаю». Познакомьтесь с нашей третьей группой – тауистами.

«Тау» (tau) – это сокращение от tubulin-associated unit, «белок, ассоциируемый с микротрубочками». Так называется белок, из которого состоят клубки при болезни Альцгеймера, те самые комья мусора, которые словно бы душат нейроны изнутри (волокна в виде двойной спирали, о которых годами говорили Кидд и Терри). Тау-белок был открыт в 1986 году тремя независимыми группами исследователей и в норме служит своего рода уплотнителем так называемым микротрубочкам – нитевидным структурам, которые тянутся между аксонами и образуют внутреннюю транспортную систему каждого нейрона. Ученые обнаружили, что тау-белок превращается в клубок, если смешивается с избытком фосфора внутри нейрона. Клубки избыточно фосфорилированного тау-белка разрушает микротрубочки. Это натолкнуло тауистов на собственную гипотезу причины болезни Альцгеймера, которая, естественно, получила название «тау-гипотеза».

Представьте себе канатную дорогу, по которой передают мешки с продовольствием между горными деревушками в тропиках (такие дороги строят крестьяне, например, в Боливии и других южноамериканских странах). Если канат порвется, мешки не попадут по назначению. Для нейрона продовольствие – это нейромедиаторы и биохимические питательные вещества, которые передаются по аксону по пути к синапсам и другим нейронам. При нарушении поставок происходит катастрофа. Миллионы синапсов, сокровищницы памяти, погибнут и исчезнут. Затем поражается сам аксон, он тоже отмирает – и клетка остается безруким и безногим инвалидом. Она полностью лишается всех линий транспорта и коммуникации, в ней наступает внутренний хаос, и отмирания клетки не избежать. Когда нейрон гибнет, остаются лишь жуткие комья тау-белка: неврологи называют их «призрачными клубками».

Таким образом, с точки зрения тауистов, неправы и Харди, и Розес. Более того, они неправильно понимают саму природу болезни Альцгеймера. Нет никакого «пускового механизма». Амилоид и APOE4 – это просто два триггера, а на самом деле их, вероятно, гораздо больше. Главная мысль гипотезы состояла в том, что у болезни могут быть любые триггеры, но все они сводятся к одному – к тау-белку. В отличие от остальных гипотез, которые говорили, почему гибнут нейроны, тау-гипотеза объясняла, как именно это происходит. А ведь главное – именно как, а не почему.

У этой гипотезы было много сторонников. Сам Алоис Альцгеймер, скорее всего, примкнул бы не к «баптистам», а к тауистам. В 1911 году он писал: «Мы вынуждены заключить, что бляшки – не причина [старческой] деменции, а лишь сопровождающая ее особенность»¹¹. И к середине 1990-х выяснилось, что патологии тау-белка вызывают более двадцати заболеваний мозга, получивших общее название «таупатии». Тауисты считали, что теперь-то к тау-белку начнут относиться с должным уважением.

На научных конференциях того времени разгорались бурные дискуссии. «Баптисты» не сдавали позиций. «Клубки особой роли не играют», – сказал Харди в интервью корреспонденту New York Times Джине Колата. Он и сейчас убежден, что клубки – лишь последствия бляшек, а потому недостойны нашего внимания. А мы задаемся неизбежным вопросом: как все эти диспуты помогают больным? Но без научных споров нам не обойтись, и так было всегда, поскольку они прокладывают различные теоретические пути к созданию эффективного лекарства. В спорах рождается истина – и если бы мы их прекратили, то поиск наилучшего пути занял бы еще больше времени.

Сам я склоняюсь к гипотезе амилоидного каскада по той простой причине, что болезнь Альцгеймера, похоже, начинается именно с амилоида. Но при этом мне кажется неразумным предполагать, что это каким-то образом принижает роль APOE4 и тау-клубков, поскольку наше понимание причинно-следственных связей остается достаточно упрощенным. Например, мы до сих пор не знаем, можно ли считать, что эти биологические причины необходимы и достаточны: нам никуда не деться от того, что у многих людей появляются бляшки, но при этом полностью сохраняются когнитивные способности. Таким образом, у болезни Альцгеймера едва ли есть одна конкретная причина, скорее всего, их несколько.

Самый подозрительный пробел в логике тауистов – недостаток генетических данных. В отличие от амилоида, никаких мутаций, связанных с тау-белком, при болезни Альцгеймера не обнаружено, а без генетики как путеводной звезды выдвинуть обвинение против тау-белка – все равно что просить детективов найти убийцу, задавая вопросы случайным прохожим. Иначе говоря, так себе зацепка. И на заре нового столетия «баптисты» явно одерживали верх, а сторонники тауистов быстро превратились в маргиналов.