Так как Хэлси считал войну неизбежной, 1 декабря 1941 года он совершил довольно неожиданный и спорный поступок — перевел свой флагманский авианосец «Энтерпрайз» и корабли сопровождения на положение военного времени. Это соединение вышло из Пирл-Харбора, чтобы доставить самолеты морской пехоты на Уэйк. Его инициатива оказалась уместной, так как через 6 дней японцы совершили нападение на Пирл-Харбор. Эскадра Хэлси была послана обшарить район вокруг Гавайев, чтобы попытаться найти японский флот. Боевой дух Хэлси и его предусмотрительность подействовали на оглушенный Тихоокеанский флот подобно живительному эликсиру. Поэтому совершенно естественным было поручить именно Хэлси командовать рейдами авианосцев против японских островных аванпостов — Маршалловых островов, Уэйка и Маркуса, которые были проведены в январе, феврале и марте 1942 года. Командующий силами сопровождения контр-адмирал Рэй Спрюэнс писал своей жене: «Билл Хэлси — великий человек, хорошо служить с ним, особенно в такое время». Через месяц Спрюэнс аплодировал Хэлси как «прекрасному моряку, который наносит удар, как только получает возможность».
Первые успехи Хэлси привлекли внимание публики, но лишь высшее командование и участники операции знали о сверхсекретном рейде, которым он командовал в апреле 1942 года. Речь идет о бомбардировке Токио армейскими бомбардировщиками, взлетевшими с авианосца «Хорнет». Операция требовала отваги, и Хэлси обладал ею в полной мере. Опять процитируем Спрюэнса: «Я не беспокоюсь, пока нахожусь в море вместе с Биллом Хэлси. Там, где появляется он, все идет нормально, если ему дают немного инициативы». Спрюэнс был прав. Подняв флаг на «Энтерпрайзе», Хэлси привел свои 2 авианосца в точку в 620 милях от берегов Японии и поднял 16 бомбардировщиков В-25 «Митчелл», которыми командовал подполковник Джеймс Г. Дулитл. 18 апреля они бомбили Токио и позднее совершили аварийную посадку в Китае.
Не приходится удивляться тому, что напряженная служба с момента нападения на Пирл-Харбор подорвала здоровье Хэлси. В конце мая он слег с тяжелой формой экземы, которая была настолько сильна, что Хэлси не мог спать. Адмирал Нимиц, командующий Тихоокеанским флотом, не имел иного выбора, как отправить его в госпиталь — накануне эпохальной битвы при Мидуэе! Неспособный командовать авианосцами в этом бою, Хэлси выбрал в качестве замены Спрюэнса — не летчика! — и передал ему свой штаб, включая Майлса Браунинга. Точно измерить вклад штаба Хэлси в эту грандиозную победу невозможно, но его роль, несомненно, была одной из решающих.
После лечения в Штатах Хэлси выздоровел и в октябре вернулся на пост командующего Авианосными силами. Он ждал, что ему придется вести «Энтерпрайз» и «Хорнет» на помощь морской пехоте, отчаянно пытавшейся удержаться на острове Гуадалканал в юго-западной части Тихого океана. Однако после прибытия Хэлси получил неожиданный приказ сменить вице-адмирала Роберта Ли Гормли на посту командующего силами Юго-Западной части Тихого океана. Его жажда боя делала такой выбор вполне естественным, так как нужно было развеять ореол отчаяния и неудач, окружавший Гормли. Однако возвышение до командующего театром военных действий привело Хэлси на берег — в Нумеа на острове Новая Каледония. Вдобавок, все американские авианосцы были либо потоплены, либо ремонтировали полученные в боях повреждения, и Хэлси был вынужден полагаться только на базовую авиацию.
Не тратя времени даром, Хэлси сумел переломить ход событий, хотя это стоило ему многих кораблей и больших потерь в людях. В первый же месяц его командования произошли бой у островов Санта-Крус и титаническая многодневная битва возле Гуадалканала. Тщательно взвесив шансы, Хэлси бросил в бой буквально все — до последнего корабля и последнего человека, чтобы решить исход битвы за Гуадалканал. Позднее он писал: «Лишь один из принципов морской стратегии был выжжен в моих мозгах: самая лучшая оборона — мощное наступление. Лорд Нельсон выразился очень удачно: «Ни один капитан не поступит неправильно, если подведет свой корабль вплотную к неприятельскому». Именно этот наступательный дух вселил уверенность в дрогнувших было солдат и матросов. Хотя союзники еще не выиграли битву за Гуадалканал, после победы в морском сражении в середине ноября ее исход был предрешен.
Хэлси был вознагражден тем, что получил звание полного адмирала. Это был его звездный час. Он полностью оправдал доверие Нимица. Хэлси воспользовался ситуацией, чтобы еще больше укрепить моральный дух своих войск. Он предсказал поражение Японии в 1943 году и во время посещения войск произнес знаменитую речь, которая была предельно краткой: «Убивайте япошек, убивайте япошек, убивайте больше япошек!»