Однако с середины XVI века конфликты Крыма и Москвы приобретают иное содержание: после разгрома Казанского царства, крымские ханы, имевшие династические связи с его царями, считали, что именно они являются наследниками и преемниками казанского престола, и, таким образом, обладают правами на власть и над Казанью, и над Москвой. Их борьба против последней становится уже не серией грабительских походов, а попыткой «сесть на Москве» – то есть восстановить татарское правление над Россией и создать новую Ордынскую империю на месте прежней.
Но в первой половине столетия эта претензия еще не оформилась и ханство просто по старой схеме ситуативно меняя союзников, переходит то на сторону Литвы и Польши, то вновь склоняется к Москве.
Так, Крымское ханство подписывало договоры с Польшей и Литвой в 1507, 1513, 1516 и 1520 годах.
В 1521 году объединенное войско Мухаммед-Гирея и Сахиб-Гирея, миновав Нижний Новгород и Владимир, дошло до Москвы. Великий князь Московский Василий Иванович был вынужден отступить в Волоколамск.
Мухаммед-Гирей собрал добычу, пленных и дань и вернулся назад в Крым. В 1523 году он был убит князьями Ногайской Орды, которые после этого вступили в союз с русскими казаками и поддержали их практически первый освободительный поход в Крым. Основными базами казачества были Черкасы и Канев.
Слово «казак» в переводе с языка половцев означало «страж передовой, ночной и дневной». Казаками частью становились жители территории нынешней Украины, тогда находившейся под властью Польши. Поскольку Польша не слишком заботилась об охране своих дальних рубежей, население этих территорий образовывало собственные ополчения, объединявшиеся в военные союзы, возглавляемые атаманами. Но в не меньшей степени казацкие поселения и войска формировались за счет русских крестьян, бежавших на окраины страны от усиливавшейся крепостной зависимости.
В этом отношении русские казаки были подобны как европейским колонистам, заселявшим Америку, так и их потомкам – американским пионерам, двигавшихся позже из обжитых штатов на освоение Дикого Запада.
В первой трети XVI века на Перекопском перешейке была построена крепость Ор-Капу, которую впоследствии штурмовали войска московского воеводы Данилы Адашева, украинского гетмана Петра Конашевича-Сагайдачного, кошевого запорожского атамана Ивана Сирко, русских военачальников Василия Голицына, Бурхарда Миниха, Петра Ласси и Василия Долгорукого. Ор-Капу представляла собой обложенный камнем восьмикилометровый вал, усиленный башнями и имевший шесть бастионов. Перед валом проходил глубокий ров. Это укрепление полностью перекрывало проход через Перекопский перешеек, который теперь можно было преодолеть только через крепостные ворота с подъемным мостом. В то же время татарские войска беспрепятственно покидали полуостров и совершали все новые набеги на Приднепровье и Московскую Русь.
В середине XVI века будущий запорожский атаман, Дмитрий Вишневецкий Рюрикович, с благословения Литвы занялся строительством укреплений в устье Днепра, которые могли бы перекрыть путь татарам на Украину и в Польшу. Так была построена крепость на острове Хортица, которая дала начало Запорожской Сечи.
Устно поддержав начинание Вишневецкого, Польша, тем не менее, отказывалась признавать его своим ставленником перед лицом крымского хана. Он должен был действовать на собственный страх и риск. Преданный поляками, Вишневецкий обратился за поддержкой к московскому царю Ивану IV.
Московское царство перешло в наступление. Когда в марте 1556 г. путивильские, черкасские и каневские казаки под предводительством дьяка Ржевского подошли к татарской крепости Исламкермен, русские осадили Очаков, выбили оттуда турецко-татарское войско, освободили пленных славян и отступили.
Против них выступили турецкие отряды из гарнизонов Очакова и Тягина. В днепровских камышах они попали в засаду казаков и были разбиты. Тогда в погоню за казаками Ржевского были отправлены крымско-татарские войска. Татары догнали Ржевского на днепровском острове, но тоже потерпели поражение. Казаки благополучно вернулись в Путивль.
В 1556 г. Вишневецкий со своими казаками снова подошел к Искламкермену и на сей раз взял город. После этого он получил приглашение от крымского хана поступить к нему на службу, но ответил отказом. Ответный удар хан нанес по Запорожью, где три недели держал в осаде казачью крепость на Хортице, но был отбит и вынужден отступить. Летом 1557 осада повторилась, теперь уже с участием турецкого подкрепления. Только когда у казаков закончилось продовольствие, Вишневецкий отдал приказ об отступлении в Черкасы. Все еще лишенный реальной поддержки Литвы, он, приехав в Москву, принес присягу верности Ивану IV и получил от него в вотчинное владение город Белёв с окрестностями и денежное жалованье.
В 1558 г. состоялся очередной набег татар на русско-украинские земли. Они разгромили Брацлавское воеводство, Волынь и Подол, собрали дань и ушли обратно в Крым.