Вирусы. Драйверы эволюции. Друзья или враги?

Вирусная частица ВИЧ-1 состоит из тороидального нуклеокапсида, одетого в липидную оболочку, инкрустированную копиями единственного вирусного оболочечного гликопротеина (белка env), состоящего из двух субъединиц – gp40 и gp120. Env является единственным вирусным белком, находящимся на поверхности вирусных частиц, и главным антигеном, против которого иммунная система хозяина вырабатывает антитела. Белок составлен из консервативных каркасных участков и вариабельных участков. Вариабельные участки «видны» иммунной системе хозяина, но они непрерывно изменяются, избегая тем самым контакта с циркулирующими антителами. Функционально важная часть белка либо свернута в маскирующие складки, либо прикрыта углеводными модификациями аминокислот на выступающих на поверхность белка участках. Вариабельные участки можно считать «ложным аэродромом» для сил иммунной системы. Белок env – это хамелеон, кодирующая его нуклеотидная последовательность является самым изменчивым геном из известных биологам-эволюционистам (Holmes et al., 1992; Rambaut et al., 2004). Этот белок обеспечивает проникновение вируса в клетку, связываясь со специфическими рецепторами на поверхности клеток-мишеней. Вирус предпочитает CD4 антиген-положительные T-лимфоциты (CD4+T-клетки). Вирусный env вначале распознает и связывает белок CD4 на поверхности клетки, но не с его помощью осуществляется проникновение в нее, env должен вступить во взаимодействие со вторым белком – корецептором. Разные линии вируса демонстрируют предпочтение к одному из двух корецепторных белков: R5 тропических вирусов, которые используют рецептор CCR5 для входа в клетку, или X4 тропических вирусов, которые используют рецептор CXCR4 для входа в клетку. Некоторые CD4+T-клетки имеют на своей поверхности оба рецептора, но в большинстве случаев присутствует рецептор какого-то одного типа, а это значит, что тропизм к вирусам R5 или X4 определяет диапазон клеток-хозяев, которые могут быть поражены вирусом. Соединение env с CD4 запускает конформационные изменения в этом белке, который в этот момент открывает замаскированные участки, чтобы связаться с корецептором. Часть белка env, называемая пептидом слияния, занимает нужное положение и прободает мембрану клетки-хозяина, в результате чего вирусная оболочка сливается с плазматической мембраной клетки. Вирусный нуклеокапсид проникает в цитоплазму клетки. Эта сложная, отработанная «тактика плаща и кинжала» дает возможность выполнять главную стратегию, которая позволяет защитить эволюционно консервативную часть вируса, отвечающую за проникновение в клетку, от распознавания и уничтожения иммунной системой организма-хозяина.

Начало конца ВИЧ-инфекции происходит на достаточно ранних стадиях заболевания, которое продолжается в течение приблизительно десяти лет и заканчивается полным поражением иммунной системы и развитием СПИДа. Вирус особенно охотно инфицирует активированные CD4+T-клетки, на поверхности которых очень много CD4 и CCR5-корецепторов. Во время острой фазы инфекции ВИЧ-1 вирус избирательно поражает популяции активированных CD4+T-клеток в слизистых оболочках, выстилающих стенки кишечного тракта и половых путей, а также в кишечных лимфатических узлах (Hel, McGee, Mstecky, 2006). Важным аспектом патогенеза ВИЧ-1 является избирательное поражение иммунокомпетентных клеток. Те T-клетки, которые накапливаются в месте внедрения инфекции и обладают специфичностью в отношении вирусных антигенов, активируются ими и становятся удобными клетками-мишенями, пригодными для размножения вируса. Вирус эффективно заманивает предпочтительные для него клетки в ловушку. По мере прогрессирования инфекции инфицированные T-клетки движутся к дренирующим лимфатическим узлам, которые густо заселены клетками-мишенями. Начинается систематическое и планомерное уничтожение иммунной системы организма; первичной популяцией клеток, атакованных вирусом, являются хелперные CD4+T-клетки, которые совместно с другими иммунокомпетентными клетками поддерживают эффективность клеточного и гуморального иммунитета. Об ухудшении состояния больного, инфицированного ВИЧ-1, свидетельствует прогрессирующее снижение содержания в крови CD4+T-клеток и ослабление их хелперных функций. Подсчет CD4-клеток в 1 кубическом миллиметре плазмы крови используют в качестве суррогатного диагностического метода для мониторинга прогрессирования инфекции у больного. Несмотря на то что в хронической стадии заболевания число инфицированных T-клеток остается небольшим в сравнении с их общим числом, вирус поражает иммунную систему на многих уровнях. Организм теряет способность к восстановлению популяции нормально функционирующих CD4+T-клеток и к осуществлению эффективного хелперного и цитотоксического Т-клеточного ответа. Эффекторные цитотоксические Т-клетки ослабляют ответ на вирусные антигены; нарушается функция иммунной системы и становится клинически явным приобретенный иммунодефицит.