Вирусы. Драйверы эволюции. Друзья или враги?

Давайте теперь рассмотрим молекулярные механизмы действия кодируемых клетками факторов ограничения вирусной активности, а также разберемся, как вирусные белки мобилизуются для обороны. Эти клеточные белки были созданы эволюцией в качестве первой линии многогранной защитной системы, охраняющей клетки от вирусных инфекций. Клетки развили сеть чувствительных к патогенам систем, которые готовят клетку к вторжению вирусов. Эти белки собирательно называют патоген-распознающими рецепторами. Некоторые из них выявляют молекулярную «подпись» инфекции, обычно по присутствию чужеродных нуклеиновых кислот; под надзором находятся все одноцепочечные и двухцепочечные РНК, а также двухцепочечные вирусные ДНК. Некоторые патоген-распознающие рецепторы находятся на плазматической мембране или в цитозоле, другие встроены в мембраны эндосом, позволяя этим последним отбирать содержимое мембранных пузырьков, в виде которых вирусы обычно проникают в клетку (Rustagi, Gale, 2014). Несмотря на то что в эту группу входят самые разнообразные белки, все они отвечают на специфические стимулы, запуская сигнальные каскады, включающие синтез интерферона и других элементов врожденных иммунных ответов. Факторами ограничения вирусной активности являются индуцируемые интерфероном типа 1 белки, которые на разных уровнях противодействуют вирусам (Altfeld, Gale, 2015; Malim, Bieniasz, 2012). Как правило, эти белки нарушают активность многих вирусов или их групп и, таким образом, могут противостоять широкому спектру вирусных инфекций. Вирусы, которые эволюционировали, адаптируясь к определенному хозяину, обычно располагают высокоспецифичными механизмами нейтрализации защитных клеточных систем. В ходе совместной эволюции вируса и хозяина большая часть генетической гонки вооружений развертывается в конфликте между клеточными генами защиты и противостоящими ей вирусными генами.

Теперь мы разберемся, как лентивирусы приматов научились противостоять клеточным защитным механизмам. Эти лентивирусы особенно интересны, потому что мы можем разделить их на вирусы, эволюционировавшие в большей или меньшей (в силу их недавнего возникновения) степени в своих отношениях с хозяевами. SIVagm в течение тысячелетий эволюционировал совместно с низшими обезьянами Старого Света, в то время как ВИЧ-1, SIVcpz и SIVmac возникли недавно в результате межвидовой передачи (Sharp, Hahn, 2010). Согласно эмпирическим лабораторным наблюдениям, ВИЧ может эффективно реплицироваться в человеческих клетках в тканевых культурах, но репликация в клетках животных других биологических видов сильно подавляется защитными факторами. Это индикатор важности автономной клеточной защиты от целого спектра вирусов. Межвидовая передача требует ликвидации этой первой линии обороны для того, чтобы вирус мог беспрепятственно реплицироваться в клетках нового хозяина, а также распространяться в другие организмы и одновременно эволюционировать. Таким образом, избегание защитных механизмов является непременным предварительным условием успешной зоонозной передачи. Весьма вероятно, что существование заранее адаптированного генетического варианта в геноме инфицирующего вируса служит тем решающим фактором, который отличает успешную передачу вируса новому хозяину от абортивной. Факторы, ограничивающие активность лентивирусов, реализуются различными механизмами, но те из них, что были изучены (а это, вероятно, лишь малая часть всего клеточного арсенала), делают это единообразно и могут, таким образом, атаковать разные вирусы.

Мы разберем три примера клеточного ограничения активности лентивирусов и эволюцию их способности нейтрализовать эти ограничения. Недавние межвидовые перескоки рассматриваемых лентивирусов сосредоточат наше внимание на отношениях лентивирусов к ограничивающим факторам, развившимся совсем недавно, но на самом деле эти факторы формировались на протяжении многих миллионов лет в ходе непрерывной гонки вооружений с различными ретровирусами и вирусами других семейств. Дополнительные белки лентивирусов обычно поражают клеточные ограничительные механизмы путем непосредственного физического связывания с белками ограничительных факторов. Это позволяет специалистам по эволюционной и молекулярной биологии точно выявить места белок-белкового взаимодействия; эти места взаимодействия находятся под непрерывными повторными атаками положительного отбора, так как происходит конкуренция с целью избежать связывания с атакующими их вирусными белками (Emerman, Malik, 2010). Это с очевидностью проявляется в очень высоком уровне несинонимических мутаций, которые накапливаются в этих положениях. Три способа ограничения активности вирусов, которые нам предстоит рассмотреть, реализуются кардинально разными путями, но все они соответствуют тактике Черной Королевы.