Вирусы. Драйверы эволюции. Друзья или враги?

TRIM5α (tripartite-motif-containing 5α, трехчастный блок, содержащий 5α) является ограничительным клеточным фактором, принадлежащим большому семейству родственных белков, и располагает уникальным механизмом ограничения вирусной активности. Претерпев структурную модификацию под воздействием запуска активности интерферона, он непосредственно связывает капсидные белки ретровирусов, препятствуя распаду капсида и предупреждая обратную транскрипцию генома (Stremlau et al., 2006; Malim, Bieniasz, 2012). Домен карбоксильного конца белка характеризуется большой вариабельностью аминокислотных последовательностей у разных видов и множеством несинонимических мутаций, которые выявляются при сравнительном изучении нуклеотидных последовательностей в соответствующих клеточных генах. Эти особенности выдают быструю эволюцию данных участков белка под действием давления положительного отбора. Белок собирается в многомерные комплексы, которые поливалентно связывают капсид. Это поливалентное связывание обеспечивает высокую авидность связывания и может облегчать функцию TRIM5α, несмотря на весьма скромную аффинность мономеров к вирусному белку. Вероятно, это свойство позволяет быстро создавать альтернативные специфичности при инфицировании новым ретровирусом. Стоит особо отметить, что в то время как другие факторы ограничения вирусной активности взаимодействуют с дополнительными белками ретровируса, TRIM5α этого не делает. Восприимчивость ретровируса к воздействию TRIM5α непосредственно определяется аминокислотными последовательностями вирусного капсида. TRIM5α является мощным барьером для межвидовой передачи ретровирусов, капсиды которых связываются с этим ограничивающим фактором. Совместная эволюция вируса и хозяина обычно приводит к отбору тех белков капсида, которые избегают связывания с ограничивающим клеточным фактором, что позволяет капсиду раствориться в инфицированной клетке.

Дополнительный белок ВИЧ, vif, очень важен для роста этого вируса в человеческих CD4+T-клетках в лабораторных условиях. Было обнаружено, что его роль заключается в нейтрализации фактора ограничения, экспрессируемого в человеческих клетках (Sheehy et al., 2002). Этот фактор – APOBEC3G (аполипопротеин B фермента, корректирующего мРНК, каталитический пептидоподобный 3G), белок, который был впервые обнаружен благодаря своей способности менять цитидин на уридин при формировании мессенджер-РНК. Последовательность этого белка гомологична прокариотической дезаминазе цитидина, но при этом в ходе эволюции приобрела способность редактировать остатки цитидина в нуклеотидных полимерах. Ограничение вирусной активности осуществляется включением в вирусные частицы и связыванием с комплексом обратной транскрипции в инфицированных клетках, где он осуществляет дезаминирование остатков цитидина в негативной цепи ДНК, которая затем превращается в провирус. Окончательный результат состоит в том, что молекулы гуанозина замещаются аденозином в РНК-геноме вируса: ограничительный фактор является мутагеном и может заменить одну из десяти молекул цитидина в геноме. Белок vif нейтрализует ограничение, связываясь с белком APOBEC3G и осуществляя его протеолиз протеасомами, которые являются главным клеточным путем обмена белков и внутриклеточного гомеостаза. Один из аминокислотных субдоменов белка vif взаимодействует с APOBEC3G с видовой специфичностью. Vif вируса иммунодефицита человека нейтрализует человеческий APOBEC3G, но не может нейтрализовать гомологичный белок африканской зеленой мартышки. Наоборот, vif SIVagm может нейтрализовать обезьяний APOBEC3G, эта разница объясняется единичной заменой аминокислоты в положении 128, которая определяет связывание между vif и белком APOBEC3G (Malim, Bieniasz, 2012).