Вирусы. Драйверы эволюции. Друзья или враги?

APOBEC3G, будучи цитидиновой дезаминазой, способной производить замещение гуанозина аденозином, а цитидина тимидином в молекулах ДНК, является мощным источником генетических вариантов. Накапливаются данные о том, что, несмотря на противодействие активности APOBEC3G со стороны белка vif вируса иммунодефицита человека в инфицированных человеческих клетках, мутагенное воздействие на вирусный геном сохраняется после инфицирования (Sadler et al., 2010; Kim et al., 2010). Представляется, что этот механизм ограничения вирусной активности способен ускорять адаптивную эволюцию вирусов посредством сублетального мутагенного воздействия на вирусный геном. Независимо от этих наблюдений над адаптированным к человеку ВИЧ-1, мощность ограничительной противовирусной активности APOBEC3G была исчерпывающе исследована в лаборатории доктора Джона Коффина. Ученые исследовали патогенные возможности XMRV – нового вируса, выделенного из человеческих клеток (xenotropic murine leukemia virus-related virus). Вирус исследовали во многих лабораториях, ибо его связывали с возникновением рака простаты и миалгического энцефаломиелита (синдрома хронической усталости). Эти наблюдения не подтвердились, и доброе имя вируса не пострадало. На самом деле, это была рекомбинантная вирусная линия, которая возникала в тканевых культурах, а не была природной линией. Независимо от этого прискорбного научного недоразумения, которое было детально разобрано в литературе (Delviks-Frankenberry et al., 2012), Коффин провел свои лабораторные опыты и дал биологически весьма информативные данные (Del Prete et al., 2012). Авторы вырастили вирус в тканевой культуре и ввели его свинохвостым макакам, чтобы определить его патогенный эффект. Не сумев обнаружить достаточный уровень вирусной РНК, ученые исследовали клеточно-ассоциированную ДНК в поисках провирусной ДНК XMRV. Они нашли искомый провирус, характерный для ретровирусной инфекции, но во всех фрагментах обнаружили превращение гуанозина в аденозин. APOBEC3G макаки систематически инактивировал чужеродный вирусный геном. Это было ограничение активности вируса в действии!

Таким же любопытным является и последний пример ограничительного механизма, действующего против лентивирусов приматов. Это белок, названный тетерином, который оказывает ограничительное воздействие на одетые в оболочки вирусы. Это уникально адаптированный белок, который буквально приковывает вирус к клеточной мембране, препятствуя его отделению от нее (Perez-Caballero et al., 2009). Для нас же самое интересное – это понять, как эволюционировали лентивирусы приматов для того, чтобы нейтрализовать этот механизм. Примечательно, что, живо иллюстрируя изобретательность эволюции, различные ретровирусы используют разные гены для противостояния активности тетерина. Он инактивируется прямым связыванием с вирусным белком: у африканских зеленых мартышек тетерин атакуется белком, продуктом гена nef, так же как и тетерин шимпанзе, обезьяний белок nef неспособен связывать и нейтрализовать человеческий тетерин. ВИЧ-1 располагает новым дополнительным белком, продуктом активности гена vpu, который первоначально возник в SIVcpz, и именно этот белок атакует тетерин при ВИЧ-1-инфекции (Malim, Emerman, 2008). Белок человеческого тетерина представляет собой новый структурный вызов, с которым обезьяньи лентивирусы не могут справиться, выбирая варианты гена nef вируса иммунодефицита обезьян. ВИЧ-1, в попытке справиться с этим затруднением, создал новый лиганд – vpu. Интересно отметить, что зоонозный ВИЧ-2, потомок SIVsm, поражающего дымчатых мангобеев, нашел иное решение проблемы нейтрализации человеческого тетерина. У ВИЧ-2 роль антагониста тетерина взял на себя гликопротеин вирусной оболочки (Le Tortorec, Neil, 2009; Bour, Strebel, 1996). Представляется, что обладание многими дополнительными генами и генами, обладающими способностью к быстрой эволюции и значительной структурной пластичностью, является большим преимуществом лентивирусов приматов, так как позволяет им успешно совместно эволюционировать с новыми видами хозяев, несмотря на естественную резистентность, обусловленную клеточными механизмами ограничения вирусной активности.