Пережитые Византией потери нашли отклик среди представителей религиозной общины, которая начала формироваться в Аравии: в одной из глав (сур) того текста, который в будущем стал называться Кораном, лидер этого движения, пророк Мухаммед, перечислил все поражения византийцев, при этом высказав убеждение в том, что однажды ситуация в корне изменится. Его посыл звучал обнадеживающе. По его словам, некая монотеистическая империя должна была сокрушить языческое государство Сасанидов. Мухаммед был прав. Однако есть определенная ирония в том, что в скором времени именно по вине возглавляемой им религиозной общины (представителей которой позднее стали называть мусульманами – приверженцами ислама) в истории произошел очередной коренной перелом.
Для обеспечения безопасности своих границ Византии приходилось одновременно следить за угрозой нападения с двух фронтов, ведь слухи о сближении аваров с персами не могли не вызывать опасений. После первой неудачной попытки найти общий язык с аварами (император попал в засаду, и ему едва удалось спастись бегством) в 620 г. с ними был подписан мирный договор, согласно которому Византия должна была выплачивать непосильную дань. По-видимому, именно тогда Ираклий стал налаживать связи с тюрками, жившими за северной границей с Персией, в попытке заключить с ними союз против Сасанидов. Средства, необходимые для финансирования кампании против Сасанидов, были добыты довольно необычным путем: церковь предоставила деньги и священные сосуды, которые в 622 г. были переплавлены в монеты. Император лично взял на себя обучение солдат в Малой Азии и отправился в поход, взяв с собой чудотворную икону Спаса Нерукотворного. Он хотел застать персов врасплох, напав на их империю с севера. Первые одержанные византийцами победы, вероятно, спровоцировали ответный удар со стороны персов: в 626 г. объединенное войско авар, славян и персов двинулось на Константинополь, на тот момент практически необороняемый. Предполагалось, что осада столицы отвлечет Ираклия от начатой военной кампании, однако император отправил в Константинополь немногочисленное войско, не тронув основной контингент. Столица была спасена вопреки всем ожиданиям: по мнению современников, это было возможно лишь благодаря помощи Всевышнего. На городские ворота повесили изображения Богородицы, а по крепостной стене шли процессии с изображениями Христа. Очевидцы рассказывали, как видели, что Дева Мария разрушила славянские корабли, наслав на них страшную бурю. Одно из самых знаменитых произведений византийской поэзии было написано в честь Богородицы, которая помогла жителям города в тот день. В нем Дева Мария восхваляется как военачальница и защитница града Константинополя.
Успехи Византии на персидском фронте становились все более очевидными, что дало Ираклию возможность спровоцировать раскол в рядах верховного командования персов. Умелая военная политика в сочетании с искусством дипломатии дали свои плоды: в 628 г., спустя шесть лет после начала военной кампании, Персия запросила мира и согласилась с установлением границ, которые были оговорены еще при Маврикии в 591 г. Император торжествовал, и его триумф нашел отражение в принятом им в то время титуле – «во Христе верный
Но вскоре мираж рассеялся. В том же году члены религиозной общины Мухаммеда захватили его родной город Мекку, откуда Мухаммед был изгнан в 622 г. – именно с этого года начинается исламское летосчисление, отправной точкой которого считается хиджра (бегство или переселение в Медину). Мухаммед скончался в 632 г., но его последователи усвоили главное послание, которое он передал им от Бога, – передать человечеству мусульманскую религию. Сначала они успешно внушили это послание племенам, населявшим Аравийский полуостров, а затем, в 634 г., пошли войной на византийскую Палестину и Сирию. На территории Сирии византийские войска оказывали сопротивление, однако после жестокого поражения при Ярмуке в 636 г. провинция была потеряна. В 638 г. в руках вражеских захватчиков вновь оказался Иерусалим. Следом война распространилась на территорию Египта, а также Месопотамию и Персию: к 642 г. пала Александрия, в 639 г. – Ктесифон, а арабы тем временем продвигались все дальше на северо-восток, успев захватить даже Армению. Проникнуть в Закавказье им не позволили хазары – тюркский народ, прежде входивший в состав конфедерации тюркских племен, который помогал Ираклию в борьбе против персов и населял территорию к востоку от Черного моря и к северу от Кавказских гор.