Но Сфорца вынужден был часть времени жить в Пезаро и взял с собой свою юную невесту. Она томилась на этих далеких берегах, вдали от заботливого отца, волнений и великолепия Рима; через несколько месяцев она вернулась в столицу. Позже Джованни присоединился к ней; но после Пасхи 1497 года он остался в Пезаро, а она — в Риме. 14 июня Александр попросил его дать согласие на аннулирование брака на основании импотенции мужа — единственного основания, признанного каноническим правом для аннулирования действительного брака. Лукреция, то ли от горя, то ли от стыда, то ли чтобы обойти скандалистов, удалилась в монастырь.96 Через несколько дней был убит ее брат герцог Гандия, и тонкие умы Рима предположили, что он был убит агентами Сфорца за попытку соблазнить Лукрецию.97 Ее муж отрицал свое бессилие и намекал, что Александр виновен в инцесте с его дочерью. Папа назначил комиссию во главе с двумя кардиналами, чтобы выяснить, был ли этот брак заключен; Лукреция дала клятву, что нет, и они заверили Александра, что она все еще девственница. Лодовико предложил Джованни продемонстрировать свою потенцию перед комиссией, включающей папского легата в Милане; Джованни простительно отказался. Однако он подписал официальное признание того, что брак не был заключен; он вернул Лукреции ее приданое в 31 000 дукатов; и 20 декабря 1497 года брак был аннулирован. Лукреция, не родившая Джованни потомства, родила детей обоим своим последующим мужьям; но третья жена Сфорца в 1505 году родила ему сына, предположительно, от него самого.98
Ранее предполагалось, что Александр расторг брак, чтобы заключить политически более выгодный брак; доказательств этому предположению нет; более вероятно, что Лукреция рассказала жалкую правду. Но Александр не мог позволить ей остаться без мужа. Ища сближения со злейшим врагом папства, Неаполем, он предложил королю Федериго союз Лукреции с доном Альфонсо, герцогом Бишелье, внебрачным сыном наследника Федериго Альфонсо II. Король согласился, и официальная помолвка была подписана (июнь 1498 года). Доверенным лицом Федериго в этом деле был кардинал Сфорца, дядя разведенного Джованни. Лодовико Миланский также подтолкнул Федериго к принятию этого плана.99 Судя по всему, дяди Джованни не испытывали никакого недовольства по поводу аннулирования его брака. В августе свадьба была отпразднована в Ватикане.
Лукреция облегчила ситуацию, влюбившись в своего мужа. Помогло и то, что она могла стать его матерью, ведь ей было уже восемнадцать, а ему — семнадцать. Но их несчастье было важным: политика вошла даже в их брачное ложе. Цезарь Борджиа, отвергнутый в Неаполе, отправился за невестой во Францию (октябрь 1498 года); Александр вступил в союз с Людовиком XII, объявленным врагом Неаполя; молодому герцогу Бишелье становилось все более не по себе в Риме, заполненном французскими агентами; внезапно он бежал в Неаполь. Лукреция была разбита горем. Чтобы успокоить ее и загладить разрыв, Александр назначил ее регентом Сполето (август 1499 года); Альфонсо воссоединился с ней там; Александр навестил их в Непи, успокоил юношу и вернул в Рим. Там Лукреция родила сына, которого назвали Родриго в честь ее отца.
Но их счастье снова было недолгим. То ли потому, что Альфонсо был неконтролируемо вспыльчив, то ли потому, что Цезарь Борджиа символизировал французский союз, Альфонсо воспылал к нему страстной неприязнью, на что Борджиа с презрением ответил. В ночь на 15 июля 1500 года несколько браво напали на Альфонсо, когда он выходил из собора Святого Петра. Он получил несколько ранений, но сумел добраться до дома кардинала Санта-Мария-ин-Портико. Лукреция, вызванная к нему, упала в обморок, увидев его состояние; вскоре она пришла в себя и вместе с сестрой Санчией заботливо ухаживала за ним. Александр послал охрану из шестнадцати человек, чтобы защитить его от дальнейших травм. Альфонсо медленно выздоравливал. Однажды он увидел Цезаря, гуляющего в соседнем саду. Убедившись, что это тот самый человек, который нанял его убийц, Альфонсо схватил лук и стрелы, прицелился в Цезаря и выстрелил на поражение. Оружие почти не попало в цель. Цезарь был не из тех, кто дает врагу второй шанс: он позвал своих стражников и отправил их в комнату Альфонсо, приказав убить его; они прижимали подушку к его лицу, пока он не умер, возможно, на глазах у сестры и жены.100 Александр принял рассказ Цезаря о случившемся, тихо похоронил Альфонсо и сделал все возможное, чтобы утешить безутешную Лукрецию.