До 1844 года Мортон активно искал метод облегчить боль при удалении зубов. Он разработал точно подгоняемую по десне пластину, на которой держался искусственный зуб. В долгосрочной перспективе такая конструкция несла в себе преимущества значительного уменьшения зазора между десной и зубным протезом, но для достижения плотной посадки требовалось удаление старых корней и обломков зубов. Этот процесс был настолько болезненным, что пациенты уходили от Мортона к другим стоматологам. Тогда привлеченный к делу об авторстве методики адвокат, решительный и к тому времени знаменитый Ричард Генри Дана – младший заявил несколько лет спустя: «Доктор Мортон по характеру своей ежедневной деятельности имел прямую финансовую заинтересованность в облегчении боли при выполнении операций». По-видимому, Мортон стремился получить права на открытие анестезии как можно скорее и стать единственным бенефициаром всех видов финансового вознаграждения, которые вслед за этим могли последовать. Химик Джексон рассказал Мортону об эфире два важных факта: во-первых, он описал влияние, которое его пары оказывали на веселящихся студентов, а во-вторых, он предположил, что если жидкость нанести непосредственно на десну пациента, то область вокруг зуба, который подлежит удалению, должна потерять чувствительность. Полагаясь на советы Джексона, молодой стоматолог впервые применил этот метод в июле 1844 года и начал обдумывать возможность использования смеси или ее паров для более общего снижения осознанности пациента. Из книги Джонатана Перейры «Элементы фармакологии», написанной в 1839 году, он знал, что вдыхание паров серного эфира вызывает снижение общей чувствительности к боли, похожее на то, что он наблюдал в опытах Уэллса с окисью азота, и он, не известив Джексона, начал выискивать безопасный метод его использования.
Бо́льшую часть лета 1846 года он проводит за экспериментами с золотыми рыбками, гусеницами, насекомыми, червями и даже щенком спаниеля. В конце концов Мортон испытал воздействие паров на двух своих помощниках, но результаты не показались ему ни предсказуемыми, ни удовлетворительными. Всю работу он вел в строжайшей секретности, опасаясь, что его идеей воспользуется кто-то другой. Но скрытность мешала его прогрессу, поскольку он не мог посоветоваться со специалистами. Несмотря на свою дерзость (или, как считали некоторые, безрассудство), сам он был не уверен в собственных научных познаниях и, в конце концов, решил посоветоваться со своим бывшим наставником в химии Джексоном.
Опытный ученый рекомендовал Мортону не использовать коммерческий продукт и ограничиться чистым серным эфиром, чтобы исключить погрешности в результатах. Вероятно, именно Джексон предложил ему попробовать технику ингаляции на пациенте по имени Эбен Фрост, обратившемся в офис Мортона вечером 30 сентября 1846 года. У спящего, не ощущающего боли Фроста успешно удалили зуб, и Мортон немедленно приступил к планированию публичной демонстрации. Поскольку он стремился, чтобы весь мир узнал, что именно ему принадлежит открытие способа обезболивания в хирургии, прагматичный Мортон сначала принял меры предосторожности, проконсультировавшись с руководителем патентного бюро.
Но прежде, чем обсуждать вопросы права, он подстраховался, связавшись с газетой. Хотя Мортон отрицал, что он сам был источником информации, но сложно поверить, что кому-то еще понадобилось публиковать уведомление, появившееся в Бостонском еженедельнике 1 октября 1846 года, на следующий день после операции, сделанной Фросту:
Вчера вечером, как нам сообщил один джентльмен, он был свидетелем операции по удалению больного зуба, при этом пациент не почувствовал ни малейшей боли. Вдохнув препарат, он погрузился в некий вид забытья приблизительно на три четверти минуты, которых оказалось достаточно, чтобы извлечь зуб.