Зачем мы стареем. Наука о долголетии: как продлить молодость

В 1991 году Харди, Россору и их команде улыбнулась удача: аномалия во взятых образцах ДНК проявлялась на 21-й хромосоме и указывала на ген АРР. Ученые расшифровали генетическую последовательность АРР и обнаружили мутацию. «Мы опубликовали наши данные 6 февраля 1991 года… Видите, такая важная дата, я даже помню день! – с улыбкой вспоминает Харди. – Я знал, что это историческое событие, и так и вышло». Их статья появилась в журнале Nature, ведущим автором была указана нейробиолог Элисон Гоат. Эта статья стала самой цитируемой публикацией на темы биомедицины в том году. Сайт Science Watch, анализирующий тренды в науке, назвал изучение АРР «самым горячим местом в биологии». (Впоследствии анализ АРР увяз в страшно запутанной, желчной и дорогостоящей тяжбе из-за авторских прав. Лондонская команда разбежалась, многие, включая Харди и Гоат, уехали из Великобритании в Штаты. Но это уже другая история.)

В том же году было обнаружено еще два случая семейной болезни Альцгеймера с мутациями АРР. Вместе эти три открытия стали основой так называемой «гипотезы амилоидного каскада». По откровенным воспоминаниям Харди о тех бурных годах, когда им приходилось соревноваться со всеми, полученные данные имели такой очевидный смысл, что они с коллегой, Дэвидом Олсопом, сели и сочинили эту гипотезу, «особо не размышляя». «Для меня генетика всегда была независимым способом проверить предположения о наличии причинно-следственной связи, – пишет Харди. – В объяснении болезни Альцгеймера выдвигались разные теории, и я просто рассчитывал, что генетика позволит выбрать одну из них. Генетический анализ показал, что амилоид был причиной болезни Альцгеймера у этих семей и у людей с синдромом Дауна».

Гипотеза амилоидного каскада, представленная Харди и Олсопом, по сей день остается главной теорией происхождения болезни Альцгеймера, она имела огромное влияние на исследования в этой области. Суть ее такова: к болезни приводит накопление бета-амилоида в коре головного мозга, том самом морщинистом верхнем слое, состоящем из серого вещества. Белок слипается в бляшки между нейронами, вызывающие воспаление и постепенно нарушающие передачу сигналов по мере вовлечения глиальных клеток, «мусорщиков» иммунной системы мозга. Амилоидные бляшки приводят к распространению клубков тау-белка (которые могли и до этого присутствовать в небольших количествах в базальных отделах переднего мозга, не вызывая яркой симптоматики) по всему мозгу в характерном порядке. Для этого амилоид прикрепляет особые метки к тау-генам, и те перепроизводят тау-белки. Чем больше собирается этих бляшек и клубков, тем больше нервных клеток умирает, тем сильнее страдает передача сигналов в мозге, и итогом становится деменция.

Впервые гипотеза амилоидного каскада была выдвинута в 1992 году. Тогда же ученые из США на основе анализа сцепленного наследования у семей с ранним развитием болезни Альцгеймера нашли кое-что интересное и на 14-й хромосоме. В 1995 году неисправный ген на этой хромосоме удалось вычислить – его назвали пресенилином-1, потому что почти сразу у наследственной разновидности болезни обнаружился еще один ген-виновник, пресенилин-2. Этот, правда, был расположен в другом месте – на 1-й хромосоме. Его нашли через анализ сцепленного наследования у семьи потомков немцев Поволжья, происходящих из двух деревень на западном берегу Волги. Они перебрались в США в 1870–1920 годах. Как и Дженнингсы, немцы Поволжья были превосходными кандидатами для этого расследования – у всех них были общие предки, так что высокая распространенность болезни Альцгеймера в этой семье почти наверняка объяснялась наследственной генетической мутацией. Как и APP, оба пресенилина участвуют в производстве и накоплении бета-амилоида, но на других стадиях. При нормальной работе эти гены отвечают за разбивку белка – предшественника бета-амилоида на отдельные функциональные формы.

Из трех мутаций генов, вызывающих наследственную болезнь Альцгеймера, первая найденная мутация, положившая начало гипотезе амилоидного каскада, то есть мутация АРР, встречается гораздо реже двух других. Однако она продолжает губить членов семьи Дженнингс. Кэрол сейчас около 65, у нее болезнь Альцгеймера, и, как сообщает ее сын, «она практически не может разговаривать». Семья заметила первые изменения в ее поведении и начало инвалидности около 2004 года. Джон поступил в колледж, его родители собрались переезжать из дома в Ланкастере в Уорвикшир, где его отец Стюарт, пастор методистской церкви, получил место университетского капеллана. Семья уже много раз переезжала из-за работы Стюарта и давно привыкла. Но в этот раз было по-другому. «Папа подумал, мама какая-то странная, – вспоминает Джон. – Обычно у нее все было по местам, все коробки подписаны. А тогда грузовик приехал, а ничего толком не уложено, все как-то разбросано. Это был вроде как первый знак».