Зачем мы стареем. Наука о долголетии: как продлить молодость

Другой большой вопрос, пока остающийся без ответа: чем занимается белок – предшественник амилоида – продукт гена АРР – в нормальном, немутировавшем состоянии? «Вы знаете, мы понятия не имеем! – виновато смеется Харди. – Нам известно, что он как-то связан с контактами синапсов, но стыдно, насколько мало мы понимаем про него. Этот ген нам знаком уже 30 лет, и мы до сих пор не можем точно сказать, зачем нужен кодируемый им белок».

Вопрос номер три: почему мозг некоторых людей, проживших свою жизнь без признаков деменции, после смерти и вскрытия оказывается полон амилоидных бляшек? Знаменитый пример – сестра Мэри, участница продолжительной исследовательской программы в США. Американские ученые с 1986 года изучали монахинь одного ордена Римско-католической церкви. «Исследование монашек», как его называли, организовал Дэвид Сноудон из Миннесотского университета, в надежде проследить за началом и развитием болезни Альцгеймера. Сноудон и его коллеги набрали 678 сестер одного ордена. Расчет был на то, что относительно однородная группа, где у всех похожий образ жизни, даст меньше случайных переменных, из-за которых трудно будет сделать определенные выводы. Согласно отчету Сноудона, до самой своей смерти в 1993 году в возрасте 101 года сестра Мэри показывала отличные результаты в тестах на умственные способности. Между тем посмертное вскрытие показало, что ее мозг полон клубков и бляшек.

Этот случай стал одним из главных возражений против амилоидной гипотезы, его обожают вспоминать ее критики. И объяснения ему пока нет. «Такие случаи сбивают с нас спесь, – говорит Россор. – Напоминают нам, что не все так просто. В биологии или в медицине редко бывают ясные и однозначные связи». По его словам, многие факторы скорее вероятностной природы, как с курением и раком легких, высоким уровнем холестерина и инфарктами, ожирением и диабетом. Мы все знаем исключения из правил, но причинно-следственная связь остается. «Столько разных показателей всегда отличаются, так что однозначно предсказать нельзя, но в общей картине связь есть». Хотя история сестры Мэри и многих других вроде нее заставляют задуматься, приходится признать, говорит Россор, «что с мутацией гена АРР у вас в конце концов проявляется полный набор изменений, которые мы зовем болезнью Альцгеймера».

Эти наболевшие вопросы напоминают, что наши знания о болезни Альцгеймера получены главным образом из изучения ее наследственной разновидности, при которой связь между генетическим фактором риска и последствиями довольно прямая. На наследственную форму, однако, приходится всего 2–3 % случаев болезни Альцгеймера. Огромное большинство пациентов страдают от «спорадической», то есть гораздо менее предсказуемой, формы, при которой случай, время, образ жизни играют не меньшую роль, чем гены. Так что же известно об этой самой распространенной версии болезни?

18 Болезнь Альцгеймера: амилоиду бросают вызов

В 2016 году Аллен Роузес, бунтарь-нейробиолог из Университета Дьюка в Северной Каролине, упал замертво в Международном аэропорту имени Джона Кеннеди по пути на медицинскую конференцию в Греции. Сердечный приступ. Ему было 73 года, из них последние 23 он был врагом номер один для гипотезы амилоидного каскада.

Роузес родился в Патерсоне, штат Нью-Джерси, в 1943 году, в семье польских евреев, бежавших от холокоста. Его отец Моррис, владелец магазина канцелярских товаров, скончался, когда Аллену было 13 лет, и мальчику пришлось поддерживать семью случайными подработками. Он брал, к примеру, ставки для полумафиозных букмекеров. Сварливый и неуживчивый, Роузес также любил поспорить и, как вспоминали коллеги, друзья и родня, повеселиться. «Аллен был большой оригинал и обожал вставать на защиту мнений, противоположных общепринятым, – писал Джон Харди в некрологе для медицинского журнала The Lancet. – В результате он часто ошибался, но иногда эта его роль овода приносила плоды в виде значимых открытий».

Среди этих открытий главное – обнаружение Роузесом в 1993 году гена, участвующего в развитии спорадической (иначе говорят «поздней») болезни Альцгеймера – ApoE e4. Рассказывают, что произошло это так: в 1991 году Уоррен Штриттматтер, занимавшийся этой болезнью в лаборатории Роузеса в Дьюке, искал в спинномозговой жидкости, омывающей мозг, белки, которые могли бы образовывать связи с бета-амилоидом, веществом, из которого состоят злосчастные бляшки. Обнаружился один такой белок, крепко-накрепко сцепившийся с белком из бляшки в пробирке, и эти любопытные результаты он представил завлабу. «Меня как громом поразило», – вспоминал Роузес много лет спустя. Ген ApoE располагался на хромосоме 19, которую группа Роузеса уже выделила, изучая сцепленное наследование у семей со спорадической формой болезни.