Зачем мы стареем. Наука о долголетии: как продлить молодость

Поначалу у Роузеса не было наготове альтернативного объяснения. Его критика амилоида, вполне вероятно, сказалась на приеме, который открытию ApoE е4 устроили в научных кругах. «Когда Аллен Роузес заявил, что этот ген – главный виновник, никто не обратил внимания, уж слишком это шло вразрез с привычной картиной», – вспоминает Рам Рао, специалист по болезни Альцгеймера из калифорнийского Института Бака. Я навестила его в светлом, современном здании исследовательского центра на вершине холма, чтобы взять интервью. «Это звучало недостаточно секси (простите уж за это слово). Тогда тем, кто писал про ApoE е4, грантов не давали. Если на конференции вы не говорили про а-бета и тау, на вас никто внимания не обращал. Вас просто не слушали…»

Роузес пытался получить финансирование для дальнейших исследований, но на каждом шагу его ждали неудачи. В конце концов он вложил собственные деньги – с полмиллиона долларов, по некоторым источникам. Затем, в 1997 году, разочарованный Роузес отказался от академической карьеры, чтобы продолжать работу над ApoE в фармацевтической фирме, которая теперь называется GlaxoSmithKline. 10 лет спустя он вернулся в Дьюк, чтобы руководить там программой по поиску новых лекарственных препаратов.

Многое о том, как именно работает ApoE (чья основная задача, как уже говорилось, рассылать жиры по всему организму) и как он влияет на восприимчивость к болезни Альцгеймера, все еще остается неизвестным. Однако со времен пробирок Штриттматтера открылись новые подробности связи этого гена с амилоидом. Похоже, белки ApoE оказывают решающее влияние на судьбу амилоида между нейронами – превратится ли он в тот тип, который собирается в липкие нити, а затем в бляшки, или будет спокойно вычищен из мозга вместе с прочим мусором. При этом разные варианты ApoE влияют на этот процесс по-разному. Вкратце: е4, похоже, способствует накоплению бета-амилоида, е2 – его удалению, а е3 остается более-менее в стороне. ApoE воздействует на ход болезни и по-другому, например этот ген участвует в создании и поддержке синапсов – контактов между нейронами, через которые передаются сигналы, – а также имеет отношение к воспалительным процессам в мозге.

По одной из выдвинутых теорий, аллель е4 приводит к гибели мозговых клеток потому, что мешает митохондриям – «батарейкам» клеток – перерабатывать глюкозу, и нейроны погибают без энергоснабжения. Эта идея называется гипотезой митохондриальной дисфункции. Согласно ей, клетки мозга при стрессе вырабатывают белок ApoE, лишь порченый вариант которого имеет обыкновение разламываться на кусочки, попадающие в ядро и повреждающие «батарейки». Исследования Рама Рао в Институте Бака показали, что способность ApoE е4 проникать в ядро (где хранится ДНК и где ApoE вообще-то не место) также является ключом к пониманию причин формирования клубков тау-белка.

Как объясняет Рао, «При болезни Альцгеймера тау-белок подвергается фосфорилированию». К нему прикрепляется небольшая «метка» остатка фосфорной кислоты, которая изменяет его поведение. «Чем плотнее белок фосфорилируется – мы называем это гиперфосфорилированием, – тем сильнее эффект». В этих условиях тау-белок, держащий вместе «рельсы» микротрубочек, транспортной сети мозга, слабеет, и «рельсы» рушатся. Обычно накопившиеся молекулы фосфатов на тау-белке периодически удаляет особый фермент, поясняет Рао. «Но мы теперь знаем, что ApoE е4 прямо воздействует на этот фермент-чистильщик, и он больше не работает, он аберрантен. На тау-белке копится все больше фосфатов, и микротрубочки распадаются». Рао также обнаружил, что после прорыва в ядро ApoE е4 прикрепляется к ДНК и захватывает переключатели множества других генов, не только тау-белка, задействованных при болезни Альцгеймера. В их числе гены, контролирующие уровень эстрогена, из-за чего, возможно, женщины чаще страдают деменцией.

Но при всей громадности усилий, при всей возне с пробирками, трансгенными мышами и пробами, взятыми у людей, ничего еще не ясно, и никто не может сказать, какой или какие механизмы служат основной причиной болезни. Ученые не могут даже прийти к согласию в вопросе, какова роль ApoE е4: то ли он не делает чего-то, что должен, то ли делает что-то, чего не должен, как выходит по результатам Рао и некоторых других исследователей. (А некоторые ученые, занимающиеся болезнью Альцгеймера, отбрасывают саму возможность прорыва ApoE е4 в «батарейки» клетки. «Безумная идея, – фыркнул один исследователь, когда я упомянула эту гипотезу. – По-моему, они там [в Калифорнии] слишком много курят!») И эти разногласия – не какие-то мелочные придирки. Необходимо определиться, активную роль играет ApoE е4 или пассивную, чтобы разработать эффективные лекарства. Поэтому-то тема так и распаляет ученых.