Яшчэ адной характэрнай рысай XVI стагодзьдзя стаў хуткі рост у Беларусі гарадоў і мястэчак. Калі на пачатку стагодзьдзя іх было толькі 48, то ўжо ў 1567 годзе іх налічвалася больш за 280. Гэтая ўрбанізацыя Вялікага Княства непасрэдна зьвязаная зь імкненьнем магнатаў закладаць гарады і мястэчкі ў сваіх уладаньнях. Радзівілы, Кішкі, Пацы, Сапегі запрашалі разнастайных рамесьнікаў, перш за ўсё веручых, і надавалі новым паселішчам магдэбурскае права (права самакіраваньня). Дзеячы Рэфармацыі ставілі сабе за мэту клапаціцца пра пашырэньне кола людзей, якія займаюцца нейкім рамяством. Сымон Будны ў сваім «Катэхізісе» зьвяртаў увагу бацькоў, што «повінны родітелі научаті сынов своіх мастерству або ремества якого побожного, абы от него слушное выжывене на потом мелі». Ён ставіў майстра ў адзін шэраг з настаўнікам, пастарам і ўладамі.
Сярэдзіна XVI стагодзьдзя - гэта таксама імклівы культурны ўздым Вялікага Княства. Тут варта ўзгадаць хаця б тыя некалькі сотняў школаў, адкрытых пры эвангельскіх цэрквах на працягу няпоўных дзесяці гадоў, якія далі магчымасьць тысячам маладых людзей атрымаць прынамсі пачатковую адукацыю. Або сотні кнігаў, якія выходзілі вялікімі накладамі і пашыралі веды сярод жыхароў краіны. У рэфармацыйных друкарнях выдавалася ня толькі рэлігійная літаратура, але таксама кнігі па гісторыі, геаграфіі, матэматыцы, філязофіі, паэтычныя і празаічныя творы розных аўтараў, пераклады з замежных моваў. Князь Мікалай Радзівіл Чорны стаў распачынальнікам мэцэнацтва ў Вялікім Княстве. Пры яго двары стваралі музыку Кіпрыян Базылік і Вацлаў з Шаматулаў, пісалі вершы Мікалай Рэй і Андрэй Трыцесскі. Нямецкія мастакі, якія працавалі дзякуючы падтрымцы віленскага ваяводы, увялі ў побыт шляхты Княства партрэтны жывапіс. Мікалай Чорны стаяў таксама ля вытокаў славутых радзівілаўскіх мастацкіх збораў, першай мастацкай калекцыі ў Беларусі.
Шматгранная дзейнасьць віленскага ваяводы выяўлялася і ў палітычным жыцьці краіны. Пачынаючы з 1556 году Мікалай Радзівіл Чорны шмат увагі ўдзяляў сітуацыі ў Прыбалтыцы, вядучы перамовы аб далучэньні Лівоніі да Вялікага Княства і сумеснай абароне супраць маскоўскай агрэсіі. У 1558 годзе войскі Івана Жахлівага ўварваліся ў Лівонію, пакідаючы за сабою спаленую зямлю. Лівонія зьвярнулася да Вільні па дапамогу, становячыся пратэктаратам Вялікага Княства. Вайна з Масквою стала непазьбежнай. Зімою 1563 году 200-тысячная маскоўская армія на чале зь Іванам Жахлівым увайшла ў межы Княства і аблажыла Полацак. Вялікі гетман літоўскі Мікалай Радзівіл Руды кінуўся тэрмінова зьбіраць беларускае войска і закрыў дарогу на Вільню, але дапамагчы Полацку аніяк ня змог. У лютым 1563 году Полацак быў захоплены. Па загаду цара Івана ўсе, хто не хрысьціўся па-праваслаўнаму, былі пасечаныя шаблямі або ўтопленыя ў Дзьвіне, мужчыны і жанчыны, старыя і дзеці. Усіх пазасталых палачанаў захопнікі аб'явілі палоннымі і пагналі на ўсход. У родны горад зь іх ніхто не вярнуўся, а сам Полацак быў заселены перасяленцамі з-за Масквы. Калі праз 16 гадоў войскі Стэфана Баторыя вызвалілі Полаччыну, гэтая некалі самая заселеная зямля ў Вялікім Княстве ўяўляла сабою зарослую маладым лесам пустыню безь людзей і без жывёлы. Да сёньняшняга дня гэты край самы бязьлюдны ў Беларусі.