Обсуждение этих тем происходило с 1158 по 1166 г. между неудачной попыткой Мануила отвоевать норманнскую Сицилию и возвышением Ломбардской лиги, которая заняла место Византии как союзника папы римского против Фридриха. Позже Барбаросса обвинил папу в том, что он хотел сделать Мануила единственным императором Восточной и Западной империй. Хотя в 1176 г. битва при Мириокефалоне положила конец надеждам Византии на завоевание Запада, папа римский Александр все еще стремился получить помощь Византии в предложенном крестовом походе. В марте 1180 г. Мануил ответил сдержанно, потребовав от крестоносцев клятву в том, что они не нанесут ущерба территории империи, и настаивал, чтобы папа прислал своего легата для контроля над ними. Мануил также составил список византийских городов, находившихся в руках турок, которые крестоносцы должны были вернуть империи, и предложил провести дальнейшее обсуждение темы воссоединения.
И хотя крестовый поход был отложен на неопределенное время, папа римский Александр ответил на просьбу императора о возобновлении переговоров тем, что отправил в Константинополь кардинала поддьякона Иоанна. Мануил I умер, вероятно, до приезда папского легата, но Иоанн выполнял свою миссию вместе с пролатински настроенным правительством императрицы-матери и ее фаворита Алексея Комнина протосеваста. Плоды переговоров, равно как и жизнь кардинала, погибли при геноциде латинян в 1182 г. Когда кардинала Иоанна убеждали бежать в безопасное место, он якобы отказался, заявив: «Я нахожусь здесь ради объединения церкви и по приказу моего владыки – папы римского Александра». Как было описано ранее, его отрубленную голову протащили по улицам, привязав к хвосту собаки. Мануил Комнин попытался перекинуть мост через пропасть между латино- и грекоговорящими мирами и одновременно добиться подчинения папской власти императору Восточной империи. Его планы сорвала ярость константинопольской толпы. Любому византийскому императору, делавшему впоследствии попытку объединить церкви, приходилось принимать в расчет эти антилатинские настроения: только крайняя политическая необходимость могла вынудить императора повторить такую попытку. Он также не мог и мечтать о политическом главенстве над папой, хотя союз между равными мог быть достигнут.
В декабре 1182 г. папа римский Луций III (1181–1185) написал Льву Туску, который все еще был переводчиком при византийском правительстве, чтобы тот раскрыл правду о геноциде латинян, так как до него дошли лишь слухи о нем. Папа также хотел удостовериться, живы ли еще Алексей II и императрица-мать и в каком состоянии находится империя. В это же время был отправлен папский легат с целью лично провести расследование. Андроник Комнин не поддержал Луция, и общение между папой римским и императором Восточной Римской империи временно прекратилось; обсуждение возобновилось не раньше, чем через десять лет, да и тогда лишь ввиду общей угрозы, исходившей от объединенного государства Гогенштауфенов и норманнов.
Отразив нападение Вильгельма II и оказав сопротивление крестовому походу Фридриха Барбароссы, Исаак Ангел боялся объединения Сицилии и Германии в руках Генриха VI. Когда он начал переговоры с Танкредом – королем-узурпатором Сицилии, папа римский Целестин III (1191–1198) казался потенциальным членом союза, так как объединение Сицилии и Германии под властью Гогенштауфенов угрожало мирским владениям и духовной независимости папской власти. По просьбе Исаака к папе обратились сицилийцы и сообщили ему о готовности Византии вновь начать переговоры о союзе. Ответ Целестина содержался в письме Исааку, утраченном в настоящее время, и последний ответил ему, вероятно, в 1192 г. восхвалениями единства, а также намекнул, что мирская власть должна быть выше духовной. Ответ Целестина неизвестен, но в следующем году Исаак и его патриарх снова написали, но на этот раз это был отказ участвовать в предложенном крестовом походе. Они заявили, что если папа римский заставит венгров уйти с оккупированной ими византийской территории, то можно снова обсудить вопрос о воссоединении. На тот момент Генриху VI был дан отпор в Италии, и никто не мог предвидеть крах норманнов из-за неожиданных смертей Танкреда и его старшего сына Роджера. Возможно, Исаак почувствовал, что вполне может устанавливать высокую цену за союз с папой римским. Во время этих переговоров было достигнуто, по-видимому, лишь осторожное взаимопонимание.