Несколько Як-42 были переоборудованы в летающие лаборатории. Самолет Як-42Ф использовался для изучения атмосферы, контроля за состоянием экологических систем, изучения природных ресурсов методами дистанционного зондирования и т.п. В этот вариант в 1988 г. был переоборудован серийный Я к -42Д (борт СССР-42644, зав. № 4520424914090). На борту разместили оптико-электронную, телевизионную и аэрофотосъемочную аппаратуру, лазерный дальномер, программные средства обработки данных. Внешне самолет отличали два огромных контейнера, подвешенных под крылом. Были установлены еще два небольших контейнера: один – сверху фюзеляжа для блока ОМБ ВЭ-2085 «Топаз», а другой – в передней части законцовки киля для прибора М-80М.
Пассажирский салон был разделен на два отсека: один предназначался для отдыхающей смены, во втором размещались рабочие места (4 стола, 12 стоек с оборудованием и 10 кресел операторов). Дополнение к руководству по технической эксплуатации Як-42, действительное для Як-42Ф, было утверждено 17 мая 1990 г. Этот необычный самолет демонстрировали на авиасалоне в Ле Бурже в июне 1991 г.
Примечательной летающей лабораторией стал Як-42Э-ЛЛ, предназначенный для испытаний винтовентиляторного двигателя Д-236. Переделке подвергся Як-42 (борт СССР-42525, зав. № 11040703), выпущенный Саратовским заводом 13 апреля 1981 г., который находился в распоряжении ОКБ Яковлева. В 1990 г. вместо правого Д-36 на самолет установили Д-236 с тянущим винтовентилятором СВ-36 разработки предприятия «Аэросила». Экспериментальный двигатель смонтирован на специальном увеличенном пилоне, изготовленном из композитов на основе углепластика. СВ-36 состоял из двух соосных винтов противоположного вращения. При этом передний винт имел 8 лопастей, а задний – шесть (во избежание резонанса).
Первый полет летающей лаборатории состоялся в марте 1991 г. Самолет был показан в Ле Бурже в 1991 г. По окончании программы испытаний машина находилась на хранении в ЛИИ им. М. Громова. На Як-42Э-ЛЛ планировали испытывать двигатель Д-27, который собирались использовать на палубном самолете радиолокационного дозора Як-44Э, однако затем решили тестировать Д-27 на Ил-76ЛЛ.
На Як-42 отрабатывались некоторые элементы оборудования боевых самолетов. Так, в литературе упоминается летающая лаборатория Як-42Р, на которой проводились испытания РЛС для Як-141. В 1983 г. самолет с бортовым № 42532 переделали в летающую лабораторию ЛЛ-42 (СУВ), предназначенную, как сказано в одном из документов, «для поблочной отработки изделия М-001 в натурных условиях» (изделие М-001, вероятно, и представляло собой опытную РЛС или иную электронную аппаратуру). На этой ЛЛ вместо штатного носового кока Як-42 установили носовую часть боевого самолета с расположенным в ней моноблоком изделия М-001 и антенной.
Як-42Д борт RA-42441 был переоборудован в воздушный пункт управления МЧС России и получил собственное имя «Валерий Чкалов». Он до сих пор используется для управления силами и средствами, привлекаемыми к ликвидации чрезвычайных ситуаций; для наведения поисково-спасательных сил на объект поиска; для ретрансляции команд наземных пунктов наведения, а также для перевозки оперативных групп МЧС и доставки правительственных делегаций. Еще один Як-42Д – RA-42446 «Владимир Коккинаки» – был передан МЧС в 2001 г.
В июле 2013 г. вышел на испытания самолет Як-42Д «Атмосфера» – летающая лаборатория Роскомгидромета (бортовой № 42440, зав. № 45204224210018). Машина, переоборудованная из пассажирского самолета на ОАО «ЭМЗ им. В.М. Мясищева», предназначена для выполнения исследований атмосферы и подстилающей поверхности. Бортовые комплексы научной аппаратуры измеряют термодинамические параметры, электрические характеристики и радиоактивные загрязнения атмосферы, контролируют газовый и аэрозольный состав атмосферы, позволяют проводить радиолокационные исследования. Получаемые данные могут передаваться на наземные информационные центры через спутник. Самолет также оснащен установкой отстрела зарядов реагента, предназначенного для борьбы с облаками.